Achtergrond Microscopie

Zo ziet leven er nou uit: cellen in actie bekeken door een wondermicroscoop

Biologen staan perplex: opeens is het mogelijk om levende cellen live en in 3D te filmen, alsof je er met je neus bovenop staat. Mogelijk gemaakt door een dominoreeks aan doorbraken, nota bene deels afkomstig van een microscopist die de Nobelprijs al hééft.

In de ruggegraat van een zebravissenembryo lichten nieuwe neuronen op in verschillende kleurtjes. Foto T. Liu et al./Science 2018

Het is een buitenaards wezen. Een soort bubbelende kwal, lichtbruin, met om zich heen een soort rok, die golft als de vleugels van een rog. Een beetje eng. Maar ook betoverend, op een vreemde manier.

Kijk: een cel, vertelt hoogleraar biofysica Lukas Kapitein (Universiteit Utrecht), in onmiskenbaar Amsterdamse tongval. ‘Zo ziet leven er nou uit. Alles beweegt en pulseert. Alleen zie je dat normaal gesproken vaak niet.’

Veel dichterbij dan het Utrechtse laboratorium van Kapitein zul je in Nederland niet komen bij het nieuwste wonderapparaat van de levenswetenschappen. De beelden die Kapitein op zijn scherm laat zien, zijn gemaakt in het Amerikaanse onderzoekslab van fysicus Eric Betzig, Nobelprijswinnaar (2014) en een van de  superhelden van de moderne microscopie. Want nadat Betzig al eerder een revolutie had veroorzaakt met een microscoop die een scherpte haalt die men tot dan toe onmogelijk achtte, publiceerde hij nota bene in de week dat hij de Nobelprijs won alweer de volgende doorbraak: een microscoop die levende cellen filmt, in ongekende scherpte. Een revolutie, die een paar maanden geleden tot een voorlopig hoogtepunt kwam, met een artikel in Science waarin Betzig de techniek perfectioneert.

En nu duiken op de wetenschappelijke websites de meest ongelofelijke filmpjes op. We zien hoe een zandgele, wiebelige immuuncel zich door het binnenoor van een zebravis worstelt, en onderweg wat blauwe blobjes voeding absorbeert. We reizen door een ruggegraat, terwijl de zenuwcellen als paddestoelen links en rechts uit de wanden prikken. We zien hoe een kankercel met lange, dunne tentakels probeert zich vast te klampen aan een bloedvat dat hem meesleurt.

‘Het is bijna het eindpunt van de microscopie’, zegt Kapitein, terwijl hij de filmpjes op zijn laptop afspeelt. ‘Dat klinkt misschien een beetje pathetisch, maar het is best moeilijk te bedenken welke grote conceptuele stap we nu nog kunnen maken.’

Het apparaat zelf lijkt op geen enkele manier meer op de klassieke microscopen van het biologielokaal. Denk eerder aan een huishoudelijk apparaat dat ze uit het raam hebben gegooid: een weinig gestileerde, opengewerkte ontploffing van draden, buizen, printplaatjes en andere elektronica. Kosten: een tonnetje of zes als je het kant-en-klaar koopt, vertelt Kapitein, die momenteel geld bijeen probeert te krijgen. Want Kapitein wil er ook een, voor zijn onderzoek naar hoe hersencellen inwendig signalen en voedingsstoffen doorsluizen. ‘Voor de vragen die wij hebben is kunnen zien wat er gebeurt zó belangrijk’, zegt hij.

De microscoop van Betzig hoort eigenlijk niet te kunnen. Licht heeft een golflengte van honderden nanometers (miljoenste millimeter), en dat begrenst de scherpte waarmee je in het klein kunt kijken, als de pixels op een beeldscherm. Vervelend, want de meeste moleculen en eiwitten waaruit het leven is opgebouwd, zijn kleiner. Maar daar golft licht omheen. ‘Je object wordt een blobje’, zoals Kapitein het uitlegt. ‘En als je twee objecten hebt in hetzelfde lichtgolfje, zie je nog steeds één blobje.’

De enige manier om kleiner te kijken was vanouds elektronenmicroscopie: bevries het leven tot het koud en stijf en dood is, en betast het met een fijne bundel elektronen. Perfect voor het fotograferen van biologische moleculen, maar ongeschikt als je het leven in actie wilt bekijken, in al zijn wiebelende, lillende en waggelende vormen.

Al in 2006 verzon Betzig een list. Maak de eiwitten die je wilt zien fluorescerend, laat ze een voor een oplichten en kijk waar de lichtjes zitten. Je ziet vanwege de scherptegrens dan vage lichtvlekken, maar daarvan kun je gewoon het middelpunt nemen, zoals je aan een vage lichtvlek achter de wolken vaak best kunt zien waar de zon precies staat. Door ze ook nog eens om de beurt te laten oplichten, lukt het bovendien om afzonderlijke moleculen binnen één lichtgolfje uit elkaar te houden. ‘Superresolutie’, was het gevolg: opeens werden de plaatjes ultrascherp, met pixels tot enkele nanometers klein.

En nu heeft Betzig die truc drie stappen verder gebracht. Door weefselmonsters van opzij te doorschijnen met een extreem dunne ‘plak’ licht – een idee van de Duitse natuurkundige Ernst Stelzer – fluoresceren alleen de moleculen die in de lichtkier liggen. En door er vervolgens van bovenaf naar te kijken met een speciale peiltechniek, lukt het ook om ongekend goed te zien hoe ‘diep’ de oplichtende moleculen liggen. Bovendien vergroot Betzig de scherpte door er een bobbelig dekentje lichtgolven overheen te leggen, waardoor het beeld nog eens extra goed naar voren komt.

Superresolutie op steroïden! En dan: razendsnel op en neer bewegen, die streep licht. De lichtplak zal het monster van onder tot boven scannen, tot wel meerdere keren per seconde. Wat je dan krijgt, zijn de kleurige, driedimensionale livebeelden van bewegende cellen en levensmoleculen die onderzoekers zoals Kapitein oprecht ontroeren. ‘Moet je toch eens kijken hoe cool’, zegt hij, wijzend op een landschap van spookachtig wiegende tentakels genaamd filopodia. ‘Dit is nou de reden waarom ik cellen ben gaan bestuderen. Dit is toch gewoon prachtig om te zien?’

En dat vindt Betzig zelf ook. De opstelling is ‘nog een beetje een monster van Frankenstein’, maar over een jaar of tien gebruiken biologen hem overal ter wereld, zei hij onlangs in een van zijn zeldzame interviews. ‘Het enige waarop een microscoop moet worden beoordeeld, is hoeveel mensen hem gebruiken, en wat ze ermee ontdekken.’

In een stap die alom sympathie oogst, stelt Betzig het bouwplan van de microscoop gratis beschikbaar voor alle geïnteresseerde collega’s. Ook Kapitein heeft toegang tot de dropbox met het bouwplan. ‘Het is natuurlijk een draak van een ding’, zegt hij, bladerend door de tekeningen. ‘Maar het is wel glorieus.’

STORM, PALM, LLSM

Eerlijk is eerlijk: het verzinnen van handzame namen is nooit de sterkste kant geweest van de microscopie. Zo heet de nieuwe live-techniek van Betzig LLSM: ‘live-cell lattice light-sheet microscopy’, ofwel ‘levende-cel rooster-lichtvelmicroscopie’. De superresolutie-techniek met de lichtpuntjes heet ‘foto-geactiveerde localisatiemicroscopie’ (PALM) en ook wel ‘stochastische optische-reconstructiemicroscopie’ (STORM). Wat speelser is de naam PAINT, de techniek die cellen laat oplichten in allerlei kleuren: ‘punt-accumulatie voor imaging in nanoschaal-tomografie.’

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@volkskrant.nl.