Zenuwherstellers negeren stopborden

Bij muizen met een dwarslaesie lukt het al de beschadiging in het ruggenmerg te repareren. Ook voor de mens zijn onderzoekers hoopvol gestemd, hoewel de natuur zich lijkt te verzetten tegen herstel van het centraal zenuwstelsel....

'WANNEER de eerste patiënt met een dwarslaesie weer zal kunnen lopen? Dat vind ik niet eens een strikvraag meer. In het werk aan herstel van beschadigde zenuwen en zenuwbanen van proefdieren zit duidelijke vooruitgang. Maar voor de toepassing van die technieken bij de mens is geen énkele tijdschatting te maken.'

Prof. dr. Joost Verhaagen, sinds anderhalf jaar bijzonder hoogleraar in de moleculaire biologie van zenuwweefselregeneratie aan de Vrije Universiteit Amsterdam, wordt boos noch verdrietig als hem wordt gevraagd naar de mogelijkheden van zenuwherstel bij de mens.

'We zullen moeten accepteren dat de invoering van (genetische) therapieën voor zenuwherstel in de kliniek met vallen en opstaan vorm zal krijgen. Onvoorziene tegenslagen zijn niet uit te sluiten', merkte hij onlangs op in zijn oratie waarmee hij zijn hoogleraarschap aan de VU officieel aanvaardde.

Niettemin geeft Verhaagen, die ook verbonden is aan het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (NIH) in Amsterdam, in zijn oratie een tamelijk bemoedigend beeld van de stand van zaken in het onderzoek naar zenuwherstel.

'Oké, beschadiging van het centraal zenuwstelsel, zoals een dwarslaesie van het ruggenmerg, herstelt zich niet spontaan. Dat is nog steeds zo; neuroloog en neurochirurg staan nog machteloos. Maar het beeld van een statisch, zich niet meer ontwikkelend zenuwstelsel verschuift. We krijgen steeds beter inzicht in wat er nodig is voor de regeneratie van beschadigde zenuwen. Het probleem is aan te pakken.'

Uitgangpsunt van het onderzoek van Verhaagen is dat er in het zenuwstelsel van dier en mens een balans bestaat tussen groei stimulerende en groei remmende factoren.

Aan de ene kant zijn er groei bevorderende eiwitten, zoals de nerve growth factor (NGF), die al in de jaren vijftig door de Italiaanse neurobioloog Rita Levi Montalcini is ontdekt. Aan de andere kant zitten er groei-remmende eiwitten in het zenuwstelsel, de zogenoemde collapsines, die in 1993 voor het eerst zijn geïdentificeerd.

'De familie van NGF-eiwitten telt zeker vijf groeifactoren, zoals NGF zelf, de brain derived nerve growth factor (BDNF) en de neurotrofines 3, 4/5 en 6', aldus Verhaagen. 'Daarnaast zijn er zeker zes groei-geassocieerde eiwitten, zogenoemde gaps, die door de zenuwcel zelf worden aangemaakt.'

Van de groei-remmende collapsine-familie zijn tot dusver twintig leden bekend, die ieder een eigen functie hebben, en op verschillende plaatsen en tijdstippen in het zenuwstelsel hun werk doen. Bovendien bevat de isolerende vetschede (myeline-schede) rond de zenuwbanen groei-remmende eiwitten, die door hun ontdekker, de Zwitserse neurobioloog Martin Schwab van de Universiteit van Zürich, nogo's zijn gedoopt.

Verhaagen: 'Die groei-remmende eiwitten hebben tot taak de uitgroei van zenuwvezels, bijvoorbeeld in het zich ontwikkelende embryo, in de juiste richting te sturen. Het zijn een soort stopborden die ervoor zorgen dat de uitlopers van zenuwcellen niet alle kanten op groeien, maar hun weg zoeken naar de spieren of de huidcellen waar ze op moeten aansluiten. Het is een vorm van zenuwgroeigeleiding door afstoting.'

Wat betreft het vermogen tot herstel van beschadigd zenuwweefsel bestaat er volgens Verhaagen een fundamenteel onderscheid tussen het centraal zenuwstelsel - hersenen, hersenstam en ruggenmerg - en het perifere zenuwstelsel: alle zenuwen die uit het ruggenmerg ontspruiten en die de prikkels geleiden.

Het perifere zenuwweefsel kan zich wél spontaan herstellen, mede dankzij de zogenoemde Schwann-cellen. Dat zijn steuncellen die de perifere zenuw voeden en die in geval van nood groeifactoren produceren waarmee nieuw zenuwweefsel kan worden aangelegd. Het centraal zenuwstelsel ontbeert dit type steuncellen.

Maar dat is niet de enige reden waarom spontaan herstel van centraal gelegen zenuwen niet optreedt. Verhaagen: 'Het lijkt erop alsof de natuur verboden heeft dat beschadigingen van het centraal zenuwstelsel spontaan worden hersteld.

'Je zou aan een evolutionaire verklaring kunnen denken: een dier met een beschadigd ruggenmerg en verlamming van de poten sleept zich tijdens het herstelproces moeizaam voort, wordt een makkelijke prooi voor z'n belagers en brengt zo de veiligheid van de groep in gevaar, zoiets. Maar dat is pure speculatie.'

Een andere mogelijkheid is dat het centraal zenuwstelsel zó complex is dat het zich als het ware moet wapenen tegen de uitgroei van nieuwe zenuwverbindingen. Verhaagen: 'Ook denken en voelen, leren en emoties, vinden hun basis in het centraal zenuwstelsel. Het zomaar lukraak laten groeien van nieuwe (dwars)verbindingen zou wel eens té precair kunnen zijn. Anders dan bijvoorbeeld een beschadigde lever, die wél kan regenereren.'

Waar Verhaagen en zijn collega's bij het NIH en de VU uiteindelijk op uit zijn, is om bij een beschadiging aan het zenuwstelsel (perifeer zowel als centraal) de balans tussen groeistimulerende en groeiremmende factoren te verschuiven in de richting van stimulatie van de uitgroei van nieuwe zenuwvezels.

Dat kan op verschillende manieren. Verhaagen zelf denkt vooral aan vormen van gentherapie, waarbij met behulp van virussen genen die groeistimulerende eiwitten aanmaken, heel precies ter plekke van de beschadiging in het zenuwstelsel worden gebracht.

'Je zou ook langs farmacologische weg, met bepaalde geneesmiddelen, kunnen werken', zegt Verhaagen. 'Maar dat vind ik toch moeilijk voorstelbaar. Je zou een groeifactor via een infuus kunnen toedienen in het ruggenmergsvocht. Maar het bezwaar daarvan is dat die stof dan niet direct ter plaatse komt waar hij nodig is. Bovendien is het centraal zenuwstelsel danig van de buitenwereld afgeschermd, waardoor farmacologisch werkzame stoffen maar weinig effect sorteren.'

Verhaagen en collega's experimenteren momenteel met virussen die het gen voor de zenuwgroeifactor neurotrofine 3 bevat. 'Daarmee lukt het ons in proefdieren nieuwe zenuwvezels in het ruggenmerg in de richting van de beschadiging te laten uitgroeien. Met het transplanteren van een stukje weefsel van een perifere zenuw in het ruggenmerg in combinatie met gentherapie zien we proefdieren met een beschadigd ruggenmerg na verloop van tijd weer een stukje beter lopen.'

Veelbelovend vindt Verhaagen ook de aanpak van zijn Zwitserse collega Schwab, die intussen zuivere antistoffen tegen de nogo's heeft ontwikkeld en daarmee in muizen en ratten 'behoorlijke' successen boekt. Verhaagen: 'Ik weet niet of hij al zover is dat deze aanpak ook bij mensen kan worden toegepast.'

Er gaapt volgens Verhaagen een grote kloof tussen het proefdier in het laboratorium en de mens die, verlamd door een dwarslaesie, aan zijn rolstoel is gekluisterd, zegt Verhaagen nu. 'En dat niet alleen door mogelijk subtiele verschillen in hun moleculaire biologie. Alleen al anatomisch gezien is het verschil enorm.

'Bij de mens moeten herstellende zenuwen veel grotere afstanden overbruggen dan bij muis of rat. En we weten ook nog nauwelijks wat er precies gebeurt als bij de mens een zenuwbaan beschadigd raakt. Wat dat betreft moeten nog heel wat problemen worden opgelost. De vertaalslag van proefdier naar mens is geen triviale zaak.'

Voor de nabije toekomst voorziet Verhaagen een integratie van genetische kennis (uit het Humane Genoom Project) met de neurobiologie en de neurochirurgie. Verhaagen: 'Waar we naartoe moeten, is een totaalbeeld van alle genen krijgen die te maken hebben met groei en remming in het zenuwstelsel. Nu kennen we nog maar enkele genen die daar een rol in spelen; het plaatje is nog verre van compleet.

'Met nieuwe onderzoekstechnieken wordt het straks mogelijk vast te stellen welke genen ''aan'' en ''uit'' staan bij beschadigingen aan het zenuwstelsel en welke we moeten ''aanzetten'' om regeneratie van het zenuwweefsel en functioneel herstel te krijgen.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden