Waarom Henke (12) zijn medicijn moet missen

Geneeskunde

Na twintig jaar onderzoek werd een beloftevol Nederlands medicijn tegen de dodelijke ziekte van Duchenne onlangs afgekeurd. Wat ging er mis? Een reconstructie.

Henke van de Pol, nu 12, kreeg als 5-jarige voor het eerst het Duchenne-medicijn. Al na drie maanden kon hij veel beter lopen. Foto Adriaan van der Ploeg

I

Zeven weken na de geboorte van hun zoon Henke horen Christien en Walter van de Pol dat hij de ziekte van Duchenne heeft en ze beseffen meteen wat hem te wachten staat. Christien heeft drie neven met Duchenne en in de levensweg van die jongens staat de toekomst van hun zoon beschreven. Al op jonge leeftijd worden hun spieren zwakker, ze komen in een rolstoel, jaar na jaar brengt meer afhankelijkheid. Totdat ze op jonge leeftijd overlijden.

Al snel horen ze dat er in Leiden wordt gewerkt aan een experimenteel medicijn. Kinderen met Duchenne hebben een genetische afwijking waardoor ze geen dystrofine aanmaken, het eiwit dat spiercellen stevigheid geeft. In het lab van het LUMC heeft moleculair bioloog Judith van Deutekom een afplaktechniek ontwikkeld waarmee die fout deels kan worden gecorrigeerd. De moleculaire pleister die ze heeft ontworpen, vormt een bruggetje over het kapotte deel van het gen. Daardoor kan dat gen alsnog deels worden afgelezen. En kan mogelijk toch wat spiereiwit worden gemaakt.

Het Leidse team is onlangs gaan samenwerken met Prosensa, een nieuw biotechbedrijf dat op het Bio Science Park naast het ziekenhuis is neergestreken. Het eerste onderzoek dat ze samen doen, is meteen een wereldwijde hit: bij vier Duchenne-patiënten is de pleister met een injectie in de onderbeenspier gespoten en na een maand is op de injectieplaats dystrofine gevonden. Het onderzoek wordt gepubliceerd in het beste medische tijdschrift ter wereld: The New England Journal of Medicine. Zelfs The New York Times belt naar Leiden voor een interview.

Ook in Amsterdam, bij Elizabeth Vroom, gaan de handen op elkaar. Vroom, moeder van een zoon met Duchenne, heeft tien jaar eerder het succesvolle Duchenne Parent Project opgericht, dat ruim 3 miljoen euro heeft geïnvesteerd in het onderzoek. Ineens gloort er hoop: komt de oplossing voor de fatale ziekte straks uit Leiden? In het najaar van 2007 richt de vader van Henke met zijn zwagers een mountainbiketeam op om sponsorgeld op te gaan halen voor onderzoek. Henke is 3 jaar, misschien kan hij er nog van profiteren.

'Achteraf waren we naïef', zegt geneticus Annemieke Aartsma-Rus, die vanaf de beginfase deel uitmaakt van het Leidse onderzoeksteam. 'We wisten niet hoe moeilijk het nog zou worden.'

II

De pleister mag dan werken, bij Duchenne zijn bijna alle 750 spieren in het lichaam aangedaan. Het is ondoenlijk om die allemaal met injecties te behandelen. Dan volgt een tweede belangrijke ontdekking: na een injectie in de bloedbaan nemen Duchenne-spieren de pleister gewoon op.

Het bewijs wordt geleverd in samenwerking met de Belgische kinderneuroloog Nathalie Goemans, die in 2004 bij het onderzoek betrokken raakt. Haar patiënten krijgen een onderhuidse injectie in de buik en daarna maken biopten uit hun onderbeenspieren duidelijk dat daar bij de meesten dystrofine is aangemaakt. Dat bijzondere resultaat wekt de aandacht van GlaxoSmithKline, een van de grootste farmaceuten ter wereld.

In september 2009 wordt de Britse farmaciereus partner van het kleine Leidse biotechbedrijf. GSK verwerft de rechten op de ontwikkeling van de pleister, die nu ook een naam krijgt: drisapersen. Prosensa ontvangt 17 miljoen euro; bij succes wordt dat meer.

Foto Adriaan van der Ploeg

GSK begint meteen met een groot fase-3-onderzoek, een studie bij 186 patiënten in 47 ziekenhuizen in de hele wereld, die definitief moet aantonen dat het medicijn effectief is. Tweederde van de jongens krijgt het medicijn, de rest een placebo. Na een jaar moet een looptest het verschil uitwijzen. Ook het LUMC werkt mee.

Als Walter en Christien van de Pol dat horen, nemen ze onmiddellijk contact op met het ziekenhuis. De 5-jarige Henke mag meedoen, samen met vijf andere jongens. Elke week reizen zijn ouders vanuit hun woonplaats Putten naar Leiden, waar Henke een injectie krijgt in zijn buik, zijn arm of zijn been.

Al na drie maanden zien ze tot hun verbazing hoe hij op de trap tree voor tree naar boven loopt, terwijl hij vroeger steevast een been moest bijtrekken. Hun zoon kan plotseling zonder zijwieltjes fietsen en salto's maken op de trampoline. En hij rent opeens normaal. 'Kinderen met Duchenne hebben vaak een waggelloop', zegt Walter van de Pol, 'maar Henke heeft zweefmomenten, waarbij hij loskomt van de grond.' Bij de zesminutenlooptest in de gang van het ziekenhuis komt hij tot 520 meter. 'Dat is toch een gewone wandelpas met 5 kilometer per uur.'

Als na een jaar het wereldwijde onderzoek wordt afgerond, zijn ook de resultaten van eerdere, kleinere, studies bekend geworden: allemaal positief. In Leiden meldt zich een grote Amerikaanse investeringsmaatschappij. In de bestuurskamer van Prosensa dringt het besef door dat dit het moment is om naar de beurs te gaan. In juni 2013 staat bestuursvoorzitter Hans Schikan met zijn medebestuursleden te genieten op Times Square in New York, waar een kolossale lichtreclame hen begroet: 'Nasdaq welcomes Prosensa.' De belangstelling is zo groot dat het aandeel uit Leiden negen keer overtekend wordt. Het bedrijf vergaart ruim 84 miljoen euro.

Voor de tachtig werknemers die in Leiden de beursintroductie live volgen, heeft het bestuur donuts en champagne laten aanrukken. In Putten blijft de drisapersen voor Henke beschikbaar, hoewel het onderzoek is afgelopen. Gunst van de farmaceut.

Overdracht via moeder

De ziekte van Duchenne treft 1 op de 5.000 jongens. Het is een erfelijke ziekte die via de moeder wordt overgedragen: het Duchenne-gen ligt op het X-chromosoom. Vrouwen zijn vaak ongemerkt draagster van een defect Duchenne-gen, maar omdat zij een back-up hebben op het tweede X-chromosoom merken ze daar weinig of niets van. Moeders hebben 50 procent kans om het gen aan hun zoon over te dragen. Dankzij beademing en goede hartmedicijnen is de levensverwachting van patiënten de afgelopen jaren toegenomen. De helft wordt ouder dan 30 jaar.

III

Als Hans Schikan op woensdag 18 september 2013 door GSK naar Londen wordt geroepen, weet hij nog van niks. Maar daar, in het glazen kantoorpand aan Great West Road, krijgt hij een forse domper te incasseren: 'The results are not what we expected.' De jongens die het medicijn hebben gekregen, liepen na een jaar slechts 10 meter verder dan de placebogroep, 20 meter te kort voor een relevant verschil. Omdat Prosensa beursgenoteerd is, moet de informatie snel naar buiten. Twee dagen later volgt een persconferentie.

De Belgische kinderneuroloog Nathalie Goemans is op een congres in Barcelona als ze een half uur voor de persconferentie wordt gebeld. Annemieke Aartsma zit in het LUMC, de plek waar het vijftien jaar eerder allemaal begon. Elizabeth Vroom wordt in Amsterdam persoonlijk op de hoogte gesteld. Allemaal denken ze hetzelfde: dit kan niet waar zijn. En allemaal weten ze: dit maakt de kans op registratie van het medicijn heel klein.

Het aandeel Prosensa keldert met 70 procent. Patiëntenverenigingen wereldwijd spreken van Black Friday. 's Avonds vliegt Hans Schikan gedesillusioneerd terug naar Zweden, waar zijn vrouw woont. De dag erna komt de vader van Henke met zijn mountainbiketeam in Nijmegen aan, na een fietstocht van 700 kilometer door vier landen. Samen met de andere Duchenne Heroes heeft hij 1,3 miljoen euro opgehaald. Het slechte nieuws komt hard aan.

Als GSK zich teleurgesteld terugtrekt en de rechten teruggeeft aan Prosensa, lijkt de toekomst van het Leidse bedrijf onzeker. Totdat de onderzoeksgegevens een intrigerend verschil prijsgeven: de jonge patiënten hebben het veel beter gedaan dan de oudere jongens. De Amerikaanse FDA schrijft Prosensa dat het medicijn op grond van die gegevens mogelijk toch kan worden geregistreerd. Opeens is er weer hoop, én nieuwe interesse. De Amerikaanse biofarmaceut BioMarin neemt in januari 2015 het hele bedrijf over. De aandeelhouders van Prosensa vangen 548 miljoen euro. In januari 2015 komt de ceo van BioMarin naar het Bio Science Park in Leiden. Er zijn oliebollen. De ochtend erna zit er een Amerikaan op de stoel van Hans Schikan.

Elizabeth Vroom gaat onmiddellijk met het bedrijf in gesprek. 'Er is veel geld verdiend doordat kinderen hebben meegedaan aan onderzoek', zegt ze tegen de Amerikanen, 'en nu staan diezelfde kinderen met lege handen. Dat kan niet.' Haar pleidooi heeft succes: ook Henke mag na een gedwongen pauze van een paar jaar weer iedere week in Leiden zijn prik gaan halen.

Foto Adriaan van der Ploeg

De genadeklap komt onverwacht. Als in november 2015 driehonderd betrokkenen bijeenkomen op de campus in het Amerikaanse Silver Spring blijkt de adviescommissie van de FDA uiterst sceptisch. Judith van Deutekom, wetenschapper van het eerste uur, is erbij. Ze hoort het applaus voor de Belgische Maxime, patiënt van Nathalie Goemans, die met zijn ouders helemaal naar de Amerikaanse oostkust is gereisd om de experts duidelijk te maken hoezeer hij gebaat is bij het medicijn. Maar de FDA-commissie is niet overtuigd van de studieresultaten: het verschil in loopafstand is minimaal en er is geen bewijs dat er in de spieren iets gebeurt. De nieuwe leeftijdsanalyses, voorgesteld door BioMarin, worden niet geaccepteerd; te veel kans op statistische vertekeningen.

Een half jaar later keurt de FDA drisapersen definitief af. BioMarin trekt de aanvraag voor toelating op de Europese markt in. De internationale financiële pers is meedogenloos en bestempelt Prosensa als een kapitale miskoop.

Als geen kind er baat bij had gehad, had niemand er moeilijk over gedaan, zegt Elizabeth Vroom. Maar hoe zit het dan met Henke en met Maxime, en met die andere jongens die opeens weer renden, klommen en sprongen, die opeens weer kind waren?

Concurrent mag wel

Een paar maanden na de afwijzing van het Nederlandse medicijn, keurt de FDA opeens een ander Duchenne-geneesmiddel wel goed. Het besluit wekt grote verbazing. De FDA gaat in tegen het oordeel van de eigen expertgroep die het medicijn eteplirsen eerder heeft afgekeurd omdat er onvoldoende bewijs is voor de effectiviteit. Het middel is maar bij 12 jongens getest, zonder vergelijking met een placebogroep. Experts spreken in The New York Times van 'een gevaarlijk precedent' en zeggen dat de FDA te veel is beïnvloed door patiëntengroepen. Een grote Amerikaanse zorgverzekeraar weigert het middel te vergoeden.

IV

Nathalie Goemans telt de namen en komt tot zeven: allemaal jongens als Henke, die drisapersen jaren hebben gebruikt en er 'schitterend' op reageren. In september 2016 publiceert ze in vakblad Plos One de resultaten over die groep. Het onderzoek levert geen hard bewijs, een placebogroep ontbreekt. Maar toch, ze laat grafieken zien van hun looptest, jongens van 16, 17 jaar die nog altijd even ver komen als jaren geleden. 'Dat zegt toch wel wat.'

Een half jaar nadat het doek is gevallen vraagt iedereen zich af wat er op het laatste moment misging met een medicijn dat zo'n belofte inhield. Hadden de onderzoekers misschien de aanmaak van spiereiwitten moeten blijven controleren? Annemieke Aartsma-Rus: 'We hebben in het begin aangetoond dat het principe klopt. De afplaktechniek leidt tot extra dystrofine. Het onderzoek daarna moest vooral uitwijzen dat de kinderen er beter door functioneren. Dan is een looptest toch het beste.'

Was het laatste onderzoek wel goed opgezet? Waren in de 47 ziekenhuizen, van Chili tot Taiwan en Spanje, de omstandigheden bij de looptest wel identiek? Schikan: 'Er zijn zo veel variabelen die het resultaat kunnen beïnvloeden. Als een kind vooraf de parkeerplaats van het ziekenhuis is over gelopen en moe is, kan dat al verschil maken. We hadden er misschien meer bovenop moeten zitten.'

Nathalie Goemans tekent een lijn die horizontaal loopt en daarna scherp naar beneden duikt. Duchenne-patiënten, legt ze uit, kennen rond de leeftijd van 10 jaar vaak een kantelpunt. Tot die tijd lopen ze in zes minuten makkelijk 300 meter, daarna gaan ze snel achteruit. Aan de tegenvallende fase-3-studie blijken nogal wat kinderen te hebben meegedaan die vlak voor die vrije val zaten, sterker: er zaten kinderen bij die bij aanvang niet verder kwamen dan de minimale deelname-eis van 75 meter. Dan weet je bijna zeker dat ze een half jaar later in een rolstoel zitten. Daardoor is het gemiddelde omlaag getrokken.

Zelfs buitenstaanders komen tot de conclusie dat een verkeerde selectie van kinderen de oorzaak moet zijn geweest van het fiasco. De sleutel tot het succes van het medicijn, schrijft de Amerikaanse hoogleraar Eric Hoffman naderhand in The Lancet, zou weleens afhankelijk kunnen zijn van de hoeveelheid spierweefsel dat nog te redden is. Logisch, zegt Annemieke Aartsma: jonge jongens hebben meer spiervezels en kunnen dus meer medicijn opnemen. Een afgebroken spier maakt geen dystrofine meer aan.

V

De vrijdag voor de zomervakantie krijgt de moeder van Henke telefoon van de kinderneuroloog in het LUMC: de productie van het medicijn is stopgezet, alleen de voorraad wordt nog opgemaakt. Biomarin schrijft dat naar een oplossing wordt gezocht voor de kinderen. Maar er gebeurt niets.

In de werkkamer van Nathalie Goemans staat een stapel archiefdozen met de onderzoeksdossiers van de Duchenne-kinderen. Ze heeft alle jongens persoonlijk toegesproken. Haar patiënten zijn ongelooflijk, vertelt ze. De afgelopen jaren hebben ze samen 'hoogtes en laagtes' doorstaan. Maar ze zijn zo teleurgesteld.

Zijzelf niet minder. 'Ik heb met veel hoop en enthousiasme het medicijn helpen ontwikkelen. We waren iets op het spoor. We hebben veel geleerd, maar toch vraag ik me soms af wat al die jaren werk hebben betekend.'

De techniek van de pleister werkt, daarvan is Annemieke Aartsma overtuigd, alleen de pleister moet beter. Daar wordt nu in Leiden aan gewerkt. 'Niet alles is verloren. We waren er bijna maar het was net niet goed genoeg.'

Foto Adriaan van der Ploeg

De winnaars, dat zijn vooral de aandeelhouders van Prosensa: zij hebben gecasht toen het biotechbedrijf werd verkocht. Het bedrijf heeft zich netjes gedragen, zeggen alle betrokkenen: het LUMC is uitbetaald en de investeringen van het Duchenne Parent Project zijn volgens afspraak teruggestort.

Henke is nu 12. Zes maanden geleden kreeg hij zijn laatste injectie en dat begint hij te merken: hij is eerder moe, opstaan van de bank wordt lastiger. Hij deed mee aan het onderzoek omdat hij de kans kreeg er beter van te worden, zeggen zijn ouders. Dankzij het medicijn kan hij nog steeds op de fiets naar school en heeft hij kunnen rennen en spelen. Zijn neven zitten al in een rolstoel, dat was anders ook zijn voorland geweest.

Walter van de Pol heeft met zijn mountainbiketeam al een half miljoen euro opgehaald. Hij houdt moed. 'Elke goede dag betekent extra tijd. Totdat er een nieuw medicijn komt.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@volkskrant.nl.