Analyse Antidepressiva

Waarom antidepressiva niet beter worden

Beeld Rein Janssen.

Terwijl psychische problemen steeds zwaarder drukken op de zorg, lijkt de ontwikkeling van nieuwe en betere medicatie tot stilstand gekomen. Hoe komt dat?

Psychische klachten: ze vormen de grootste kostenpost in de zorg. Nu al 6,6 miljard euro per jaar in Nederland – kosten van ziekteverzuim, productieverlies en arbeidsongeschiktheid niet meegerekend. Volgens rapporten van het RIVM zullen de kosten ook de komende jaren blijven stijgen, meer dan alle andere zorguitgaven.  Terwijl voor allerlei ziekten het ene na het andere nieuwe medicijn op de markt verschijnt, blijft het oorverdovend stil op dat andere gebied in de geneeskunde: de psychiatrie. Diverse grote  farmaceuten staakten onderzoeksprogramma’s op het gebied van neurowetenschappen.

Impasse

Volgens Harry Tracy, oprichter van NI Research, een bureau dat analyses maakt van geneesmiddelenonderzoek, daalde het aantal psychiatrische onderzoeksprogramma’s bij grote farmaceuten van 105 in 2009 naar 16 in 2018. Hoewel kleinere farmaceutische bedrijven soms in het gat springen, is de algehele trend duidelijk: het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen voor depressie, paniekstoornissen, psychose en andere psychische aandoeningen verkeert in een impasse.

Elk jaar krijgen zo’n 135 duizend volwassenen in Nederland voor het eerst een depressie. In totaal zijn een half miljoen volwassen Nederlanders depressief. Daarnaast krijgen bijna 200 duizend mensen jaarlijks de diagnose angststoornis. De kans is groot dat zij een pil krijgen voorgeschreven die al minstens dertig jaar geleden ontwikkeld is. Nieuwe, innovatieve middelen zijn er niet. Daarom kunnen artsen niet anders dan teruggrijpen op de bijna bejaarde klassieke antidepressiva, zoals amitriptyline uit 1961, en de iets jongere SSRI’s: een groep antidepressiva die in een steeds slechter daglicht is komen te staan. De pillen zijn maar bij een beperkte groep mensen werkzaam, zo blijkt uit recente meta-analyses, en hebben veel bijwerkingen.

Prozac

De bekendste is fluoxetine. Dat middel komt in 1986 op de markt onder de merknaam Prozac. In de zich snel ontwikkelende wereld van de geneeskunde zijn de jaren tachtig nog net geen prehistorisch tijdperk, maar veel scheelt het niet. Internet staat nog in de kinderschoenen. Artsen weten zich geen raad met een nieuwe, mysterieuze ziekte, aids. Homoseksualiteit is officieel nog een psychiatrische aandoening: pas in 1987 wordt de ‘diagnose’ volledig uit de psychiatrische studieboeken geschrapt. Met Prozac, dat de nieuwe ‘wonder drug’ wordt genoemd, komen ook andere SSRI’s op de markt. Met name paroxetine, dat in 1991 onder de merknaam Seroxat verschijnt, wordt een succes. Vooral voor de farmaceutische industrie, die wereldwijd tientallen miljarden aan het middel verdient. Maar daarna blijft het stil. Heel stil.

‘Bij de ontdekking van de SSRI’s hadden wetenschappers een hoera-moment: we zijn er’, zegt psychiater en onderzoeker Christiaan Vinkers van het Amsterdam UMC (locatie Vumc)/GGZ InGeest. ‘Later bleek: bij een grote groep mensen werken ze niet, maar bij veel mensen ook wel. En dan krijg je het Better than the Beatles-probleem: als je één hit scoort, moet de volgende beter zijn. En ook al hangen er veel problemen aan die SSRI’s: tot nu toe is het niet gelukt om een middel te maken dat beter werkt.’

Raadsel

Waarom niet? Een rondgang langs wetenschappers maakt duidelijk dat het brein ze nog altijd voor een raadsel stelt. De hersenen bevatten zo’n 100 miljard hersencellen die via ingewikkelde netwerken aan elkaar zijn vastgeknoopt. ‘Hersenscans laten zien welk deel van het brein actief is, maar dat zegt weinig over het functioneren van de hersenen, laat staan over ziekteprocessen of over de hele mens’, zegt Berend Olivier, gepensioneerd hoogleraar farmacologie van het centrale zenuwstelsel aan de Universiteit Utrecht. ‘Bij kanker neem je een hapje uit het weefsel, een biopt. Vervolgens kun je dat weefsel onderzoeken of er kwaadaardige cellen in zitten. Maar je kunt geen hapje uit de hersenen nemen om te kijken of er een psychische ziekte in zit.’

En daarom experimenteren wetenschappers met ratten om meer te leren over hoe psychische ziekten werken. Dat is superingewikkeld, zegt Olivier. ‘We weten hoe een mens een psychose kan ervaren, maar een rat die stemmen hoort? Ook al kan het, dan nog kun je het niet onderzoeken.’

Onderzoekers kunnen ratten wel angstig en depressief maken en vervolgens het gedrag van de proefdieren observeren, vertelt Olivier. Daar moeten ze de ratten voor mishandelen, bijvoorbeeld door ze elektrische schokjes te geven. Ook een populaire methode: de ratten in een smalle buis water doen, zodat ze gedwongen zijn te zwemmen. De ratten houden op met spartelen als ze ontdekken dat ze niet kunnen vluchten, hoe hard ze ook zwemmen. Onderzoekers interpreteren dat als depressief gedrag: mensen met een depressie vertellen vaak dat ze zich machteloos voelen en geen uitweg meer zien. In de onderzoeken kregen de ratten antidepressiva. De wetenschappers zagen dat de ratten minder passief gedrag vertoonden. De diertjes maakten langere tijd verwoede zwembewegingen in een poging uit hun situatie te ontsnappen.

Beeld Rein Janssen.

Symptoombestrijders

Zo zijn de SSRI’s uit de jaren tachtig en negentig ontstaan, zegt Olivier, inclusief het beroemde Prozac, én een middel dat hij zelf heeft helpen ontwikkelen: fluvoxamine, dat onder de merknaam Fevarin op de markt kwam. ‘Maar met rattenonderzoek krijgen wij onderzoekers nog steeds geen antwoord op de vraag wat een depressie bij mensen nu precies is, laat staan hoe we een depressie in de hersenen kunnen opheffen. Antidepressiva zijn symptoombestrijders, geen geneesmiddelen. We hebben niets om de oorzaak in de hersenen aan te pakken.’

Het is ingewikkeld, zeggen ook andere deskundigen. Een van hen is Peter Moleman, gepensioneerd hoogleraar farmacologie die zich specialiseerde in de psychofarmacologie. Genen en erfelijkheid spelen een grote rol, maar ook traumatische gebeurtenissen en de omgeving waarin iemand opgroeit kunnen hun sporen nalaten in de hersenen. Soms ontwikkelt het brein zich niet goed. Zelfs in de baarmoeder kan het al fout gaan, bijvoorbeeld als de moeder rookt of verslaafd is aan alcohol of drugs. Net als bij kanker is er dus niet een simpele oorzaak aan te wijzen: een ziekte als depressie is misschien – net als kanker en alzheimer – wel honderden ziektes tegelijk. Moleman gelooft daarom niet dat er in de nabije toekomst ook maar één nieuw middel voor de Better than the Beatles-test zal slagen. Hij vindt dat de laatste generatie antidepressiva een slechter imago heeft dan ze verdienen. ‘Je hebt mensen die de vraag stellen: hoe kunnen we nou wél een nieuw middel vinden? Tegen hen zou ik willen zeggen: hou maar op, je vindt niets meer.’

Tenminste, zegt Moleman, geen middelen die zo universeel werkzaam zijn als de pillen die nu op de markt zijn. ‘Kijk naar antipsychotica’, zegt hij, ‘die werken bij alle soorten psychose, of het nu gaat om psychose bij schizofrenie, loodvergiftiging of depressie.’ Het probleem zit niet in de medicijnen, betoogt Moleman, maar in het begrip van de hersenen en psychiatrische ziekten. Dáár gaat het mis. ‘Bij kanker en diabetes weten we hoe de ziekten ontstaan. Maar het biologische mechanisme van depressie kennen we niet. De medicijnen waren er eerst – en daar bedachten wetenschappers een theorie bij.’

Nieuwe manieren om stemming te meten

Hoe goed werken pillen tegen depressie of angst nu echt? Het Centre for Human Drug Research (CHDR) in Leiden werkt aan nieuwe manieren om dat te meten. De huidige meetmethodes hebben grote beperkingen, aldus Adam Cohen, hoogleraar klinische farmacologie aan het CHDR: ‘Bij bijvoorbeeld depressie wordt nu het effect van geneesmiddelen gemeten met een vragenlijst als de Hamilton-schaal, maar die is 50 jaar oud. Bovendien zijn vragenlijsten erg subjectief.’ Het CDHR doet daarom nu onderzoek met wearables, polsbandjes die meten hoe actief een patiënt is, hoeveel gesprekken hij voert, hoe de kwaliteit van de slaap is en of het lichaamsgewicht stabiel blijft. Zo moeten er objectieve uitkomstmaten ontstaan.

Toeval

Dat er überhaupt medicijnen tegen depressie, angst en psychose bestaan, is meer geluk dan wijsheid, erkennen de deskundigen. Vrijwel alle middelen zijn bij toeval ontdekt, schrijft Christiaan Vinkers in zijn boek Even slikken  De zin en onzin van antidepressiva dat hij met ziekenhuisapotheker Roeland Vis schreef. Zo werd de basis voor een belangrijke groep antidepressiva gelegd door, schrik niet, de nazi’s. 

Twee stoffen uit de brandstof voor de V2-raketten waarmee de Duitsers Londen bombardeerden, isoniazide en iproniazide, bleken interessant om onderzoek mee te doen naar tuberculose. En na de oorlog had het Duitse leger nog een flinke voorraad over. In een tbc-sanatorium in New York viel het de artsen opeens op dat de longpatiënten na behandeling met deze stoffen opeens vitaler en gezelliger werden. Tuberculosepatiënten die zich een paar maanden eerder nog ‘de longen uit het lijf hoestten’, zo meldde de Associated Press, ‘dansten nu door ziekenhuiszalen!’ Niet lang daarna werden deze zogenoemde MAO-remmers op grote schaal geproduceerd. Ook andere psychofarmaca werden min of meer op goed geluk ontdekt. De middelen waren er eerder dan de theorie, 60 jaar geleden.

‘De relatie tussen die medicijnen en het biologisch werkingsmechanisme is nog altijd niet opgehelderd’, bevestigt Damiaan Denys, hoogleraar psychiatrie en voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. ‘Wij hebben in de psychiatrie geen traditie van kennis waarop we verder kunnen bouwen, zoals bij kankeronderzoek wel het geval is. Het is zoeken naar een naald in een hooiberg.’

Volgens de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, de Nederlandse brancheorganisatie van geneesmiddelenfabrikanten, zijn er weliswaar 145 geneesmiddelen in ontwikkeling, maar de ervaring leert dat de meeste van die middelen de eindstreep niet halen. Bovendien laat de EMA, de Europese toezichthouder voor medicijnen, alleen nog middelen toe als ze aantoonbaar beter zijn dan de al bestaande. Better than the Beatles, daar komt het probleem opnieuw om de hoek kijken. 

‘Priority medicines’

De industrie is bovendien ontmoedigd door de negatieve aandacht voor antidepressiva, meent Denys. Maar andere experts wijzen erop dat de aanzwellende kritiek op de extreem hoge prijs van kankermedicijnen de industrie er allerminst van weerhoudt om in een razend tempo nieuwe, exorbitant dure kankergeneesmiddelen op de markt te brengen. En dat terwijl een recent onderzoek in het British Medical Journal liet zien dat 57 procent van die nieuwe kankergeneesmiddelen vrijwel niets doen: patiënten leven er niet langer door en ook de kwaliteit van leven verbetert niet. 

De Better than the Beatles-wet geldt namelijk niet voor kankermiddelen. De EMA heeft speciale regels ontwikkeld om nieuwe geneesmiddelen voor ernstige aandoeningen snel op de markt te brengen, de zogenoemde ‘priority medicines’. Het nadeel van deze regels is dat geneesmiddelen op de markt komen die onvoldoende zijn onderzocht, meldde het Geneesmiddelenbulletin al in 2015. Maar voor farmaceutische bedrijven is het EMA-beleid een gouden kans om de geldkas in rap tempo te spekken. Zo rolt het ene na het andere nieuwe kankermedicijn de markt op, terwijl de werking én de risico’s pas achteraf beter in kaart worden gebracht. Dat is de belangrijkste reden dat de industrie 70 procent van het onderzoek naar middelen tegen psychiatrische ziekten heeft teruggetrokken, zeggen de geïnterviewde experts in dit artikel. Waar depressie in de jaren tachtig een moddervette melkkoe was, is kanker nu de meest lucratieve business. ‘Dat illustreert dat het uiteindelijk allemaal alleen maar om geld draait’, zegt Peter Moleman.

‘We moeten af van het idee dat bij de farmaceutische industrie gezondheid centraal staat’, zegt ook Berend Verhoeff, psychiater in het dr. Leo Kannerhuis te Amsterdam en wetenschapsfilosoof. ‘De verwachting dat farmaceutische bedrijven maatschappelijk bewust en verantwoord medicijnen ontwikkelen is naïef.’ De beste oplossing, zegt hij, is geneesmiddelenonderzoek radicaal anders organiseren. Nieuwe middelen zouden we los van de grote commerciële farmaciereuzen moeten testen, in onafhankelijke onderzoekscentra. Die centra zouden zelf medicijnen kunnen ontwikkelen, maar dan zonder winstoogmerk. En, hard nodig: een totaalverbod op reclame.’

Rol van de overheid

Vinkers stelt dat het aan de overheid is om verantwoordelijkheid te nemen: ‘Vorig jaar werd er een Depressiedeal ondertekend door negentien ggz-organisaties en de toenmalige minister van Volksgezondheid, Edith Schippers. In 2030 moet het aantal mensen met een depressie met 30 procent zijn afgenomen, zo werd er afgesproken.’ Maar met mooie woorden komen we er niet: het nieuwe kabinet moet nú boter bij de vis doen, vindt hij. ‘Er is veel te weinig geld voor neurobiologisch onderzoek naar depressie, maar wel voor campagnes over verkeersveiligheid. Terwijl er in Nederland jaarlijks 1.800 zelfdodingen zijn – vaak als gevolg van depressie – tegenover 600 verkeersdoden. De overheid laat het afweten.’

Het gebrek aan neurobiologisch onderzoek heeft niet alleen wetenschappelijke maar ook maatschappelijke gevolgen, voorspelt Damiaan Denys. ‘Er was altijd al een kloof tussen de neurowetenschappen en de praktische toepassing in de psychiatrie. Die kloof is alleen maar groter geworden door de toenemende complexiteit van technologie en methodologie in het onderzoek. Vandaag de dag zijn neurobiologische studies moeilijk te begrijpen voor psychiaters, waardoor het medisch-wetenschappelijke accent in de psychiatrie aan kracht inboet.’

Die afbraak loopt parallel, zegt Denys, ‘met een beweging richting het sociale domein’. Sommige psychiaters zien alleen nog de sociale kant van het vak, stelt hij. ‘Omdat deze aanpak voor hen wel begrijpelijk is, snel toegepast kan worden en beantwoordt aan de verwachtingen van de maatschappij.’ In Engeland is die ontwikkeling al aan de gang, vertelt hij. ‘In de zogenoemde community psychiatry zijn het medisch leiderschap en de klinische expertise van de psychiater helemaal verdwenen.’ Een ‘absoluut drama’, volgens Denys. Hij citeert hoogleraar Guy Goodwin van de universiteit van Oxford: de huidige generatie psychiaters is een lost generation. Zij moeten helemaal opnieuw beginnen om psychiaters neurowetenschappen bij te brengen.

‘Veel psychiaters, ook in Nederland, zijn niet eens meer geïnteresseerd in hersenonderzoek. Ze zijn vervreemd van het medische model en denken niet meer als een arts – wiens taak het is om ook biologische processen te bestuderen – maar als maatschappelijk werker. Niet alleen de industrie, maar ook de beroepsgroep van psychiaters zélf heeft zich dus afgekeerd van het zoeken naar biologische oorzaken van psychische aandoeningen, aldus Denys. ‘Daar gaan we later een enorme prijs voor betalen: nóg minder onderzoek naar nieuwe medicijnen, een breuk met de medische traditie en een groot tekort aan deskundige psychiaters.’

Wat vinden de farmaceuten er zelf van?

De Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, de Nederlandse brancheorganisatie van geneesmiddelenfabrikanten die zich richten op onderzoek en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, reageert op de kritiek van geïnterviewden in dit artikel.

‘Wanneer ook aan de universiteit geen progressie wordt geboekt, kan moeilijk van farmaceutische bedrijven worden verwacht dat zij wel aan de lopende band het ei van Columbus ontdekken. Daarbij werpen steeds hogere eisen die toezichthouders als de EMA stellen aan nieuwe geneesmiddelen soms extra drempels op. Met name de effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen voor psychiatrische aandoeningen is soms lastiger aan te tonen dan bij andere ziekten, waardoor ook de voorspelbaarheid van de uitwerking op een individuele patiënt minder groot is. Ook doordat we nog niet kunnen werken met biomarkers (metingen aan het lichaam die iets zegt over de gezondheid, red.) die kunnen voorspellen of een geneesmiddel wel of niet werkt bij een patiënt. Dat kan tot lastige dilemma’s leiden.

‘We zullen soms helaas moeten aanvaarden dat voor bepaalde aandoeningen nog geen geneesmiddel in beeld is, zoals bijvoorbeeld ook voor alzheimer geldt. Niettemin geven geneesmiddelenmakers niet op en willen we in samenwerking met anderen blijven zoeken naar doorbraken om ook psychiatrische patiënten uitzicht op verlichting of zelfs genezing te bieden. Er zijn dan ook 145 geneesmiddelen in ontwikkeling tegen geestelijke aandoeningen, waarvan 43 mogelijk binnen een jaar op de markt komen.’

Experts wijzen erop dat veel van die nieuwe middelen helemaal niet vernieuwend zijn. Berend Olivier, gepensioneerd hoogleraar farmacologie van het centrale zenuwstelsel aan de Universiteit Utrecht, noemt een voorbeeld uit de lijst: vortioxetine. ‘Dat is een antidepressivum dat eigenlijk gewoon een SSRI is, maar door toevoegingen een gunstige werking zou hebben op bijvoorbeeld concentratie en het geheugen. Die claim accepteerden de registratieautoriteiten uiteindelijk niet.’

Het Centre for Human Drug Research (CHDR) in Leiden deed naar aanleiding van de uitspraken van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen zelf een analyse in de database Biopharm Insight en zag toch nog enkele hoopgevende ontwikkelingen: ‘We zien een aantal middelen die ingrijpen op nieuwe biologische mechanismen in het brein’, zegt hoogleraar farmacologie Adam Cohen van het CHDR. ‘Dat zijn bijvoorbeeld middelen die effecten hebben op cellen die via andere signalen communiceren, zoals de neurotransmitter glutamaat en het hormoon orexine, een stofje dat betrokken is bij de slaap. Na een periode van vrij extreem opgedroogde innovatie in het veld lijkt er nu toch misschien weer licht aan het einde van de tunnel.’

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@volkskrant.nl.