Verbonden (en lang verborgen) gebrek

Duizenden grootvaders liepen lang rond met klachten die maar niet geduid konden worden. Totdat er een verband ontdekt werd met de verstandelijke beperking van hun kleinkinderen. Nu moet die kennis haar weg naar de spreekkamer nog vinden.

De familie Schurink: de kleinkinderen hebben het fragiele X-syndroom, bij opa werd vijf jaar geleden FXTAS vastgesteld. Beeld Judith Baas

De foto van Mannus Schurink en zijn familie vertelt het verhaal. Allemaal hebben ze een dna-verandering in hetzelfde gen, maar niet allemaal hebben ze dezelfde aandoening. De kleinkinderen hebben een verstandelijke beperking, grootvader Mannus heeft een ernstig neurologisch probleem en zijn dochters hebben milde klachten. Oorzaak: een defect gen op het X-chromosoom dat bij de overdracht naar de volgende generatie kan gaan stotteren en daardoor compleet verschillende ziektebeelden oplevert.

Schurink (62) praat moeilijk, zijn handen en armen trillen. Zijn werk als administrateur heeft hij moeten opgeven omdat zijn geheugen en zijn concentratievermogen achteruit zijn gegaan. Jarenlang liep hij met klachten die hij niet kon duiden. Het waren opmerkelijk genoeg zijn kleinkinderen die hem de weg wezen. Zijn dochter las een artikel en liet haar kinderen genetisch onderzoeken, waarna een dna-test ook hun opa duidelijkheid gaf.

De familie Schurink. Beeld Linelle Deunk

Fragiele X-syndroom

De verstandelijke handicap van de kleinkinderen kreeg 25 jaar geleden een naam, toen Rotterdamse wetenschappers het gendefect opspoorden. Ze noemden de aandoening het fragiele X-syndroom omdat de dna-afwijking op het X-chromosoom ligt en daar een gat slaat in een van de lange armen, alsof het uiteinde aan een draadje bungelt.

Pas tien jaar later werd duidelijk dat die diagnose impact heeft op de hele familie. De Amerikaanse kinderarts Randi Hagerman hoorde van veel moeders van fragiele X-patiënten dat ze zich zorgen maakten over hun vader. Omdat hij zo vaak viel. Hagerman deed onderzoek en kwam met een ontdekking die aanvankelijk tot wetenschappelijk ongeloof leidde: de verstandelijke handicap van de kleinkinderen heeft een genetisch voorstadium bij de opa's van moeders kant.

De grootvaders hebben tot hun vijftigste nergens last van maar kunnen daarna worden getroffen door een hersenziekte, die leidt tot neurologische en cognitieve klachten die gaandeweg verergeren. Hagerman noemde het syndroom naar de twee symptomen die de aandoening kenmerken, ataxie (bewegingsproblemen) en tremor (trillende ledematen): FXTAS, Fragiele X-geassocieerd Tremor-Ataxie syndroom.

Duizenden families
Het verhaal treft duizenden families: het fragiele X-syndroom is de meest voorkomende erfelijke verstandelijke handicap. Maar de kennis over het verwante syndroom van de grootvaders vindt maar lastig haar weg naar de spreekkamer. Rob Willemsen, hoogleraar functionele neurogenetica in het Erasmus MC, kent tal van FXTAS-patiënten die pas na een zoektocht van jaren de juiste diagnose kregen en soms zelfs zijn behandeld voor een ziekte die ze niet hebben, parkinson bijvoorbeeld. Hoogleraar neurologie Berry Kremer (UMCG) vertelt dat ook hij aanvankelijk sceptisch was over de beweringen die uit Amerika kwamen, maar inmiddels raakt de aandoening onder neurologen steeds bekender, zegt hij. Dat geldt nog niet voor huisartsen, die patiënten moeten doorverwijzen. Daarom organiseert de Fragiele X Vereniging vandaag een symposium over het onderwerp. Samen met het Nederlands Huisartsen Genootschap, de wetenschappelijke vereniging van huisartsen, heeft de patiëntenvereniging een brochure gemaakt over FXTAS.

Huisartsen moeten de symptomen leren onderscheiden, zegt Willemsen, en bovendien het verband zien tussen een kleinkind met fragiele X en een opa met klachten. Dat is lastig, erkent Kremer: 'Er zijn tientallen aandoeningen van de kleine hersenen. En de symptomen van FXTAS-patiënten verschillen nogal.'

Bij Barend Kristians liet de diagnose jaren op zich wachten. Tien jaar geleden begon hij zich anders te gedragen, vertelt zijn vrouw Petra Krist: hij kreeg bewegingsproblemen, begon afspraken te vergeten. Artsen dachten aan het syndroom van Korsakov, een ziekte die voorkomt bij alcoholisten. Pas jaren later stelde de neuroloog FXTAS vast, nadat bij hun kleinzoon fragiele X-syndroom was geconstateerd.

Veranderend gedrag

De afgelopen jaren is hij gestaag achteruitgegaan, zegt ze. Het bleef niet bij evenwichtsproblemen, vooral zijn gedrag veranderde. Hij werd agressief, begon stemmen te horen. 'Hij is een compleet andere man geworden. En hij reageert zich vooral op mij af. Dat maakt het erg zwaar. Veel mensen, zelfs mijn eigen familieleden, begrijpen het niet, zien niet wat zich werkelijk afspeelt. Er is hulp voor hem. Ik sta ernaast, maar ik sta alleen.'

Een medicijn tegen FXTAS is er niet; hooguit kunnen de klachten worden verlicht. Toch is de diagnose van groot belang, zegt Mannus Schurink. Hij herinnert zich zijn opluchting toen hij vijf jaar geleden hoorde wat hij had. 'Het is moeilijk om in het ongewisse te leven.'

Er is nog een reden voor oplettendheid, zegt Willemsen: als genetisch onderzoek uitwijst dat sprake is van FXTAS, dan is meteen duidelijk dat er in de hele familie een dna-fout kan circuleren. Met familie-onderzoek kan soms erger leed worden voorkomen. Willemsen kent gezinnen waar drie kinderen het fragiele X-syndroom hebben, omdat kennis te laat kwam.

Het haperende gen dat de ziekte veroorzaakt die opa's en hun kleinkinderen op zo'n verschillende manier treft, heet FMR-1. Het ligt op het X-chromosoom en het eiwit waarvoor dat gen de code bevat is nodig voor het functioneren van de hersenen. FMR-1 kent drie bouwstenen die bij gezonde mensen tussen de tien en vijftig keer achter elkaar geplakt zitten.

De grootvader met FXTAS heeft veel meer van die herhalingen: tussen de vijftig en tweehonderd. Daardoor maken zijn cellen te veel dna-kopieën van het FMR-1 gen aan. Op jonge leeftijd merkt hij daar niets van, pas later beginnen die overtollige kopieën hun tol te eisen.

Beeld de Volkskrant

Stotterend gen

Dochters erven van hun vader het X-chromosoom, met daarop de genetische fout. Bij de overdracht van vader op dochter blijft het aantal herhalingen in het gen gelijk. Maar zodra de dochter zelf kinderen krijgt en haar dna overdraagt, kan het gen ernstig gaan stotteren en wordt het aantal herhalingen fors langer. 'Het is alsof de plaat blijft hangen', zegt Willemsen. Dat onderscheid tussen mannen en vrouwen heeft vermoedelijk te maken met het verschil in productietijd tussen zaadcellen en eicellen, legt hij uit. Sperma wordt regelmatig ververst waardoor er te weinig tijd is voor het gen om te ontsporen. Bij eicellen is die tijd er wel.

Als het aantal herhalingen bij de overdracht van moeder op kind doorschiet naar tweehonderd of meer, raakt het gen zo beschadigd dat het zijn werk niet meer kan doen, met grote gevolgen voor de hersencellen. Dan ontstaat het fragiele X-syndroom, een verstandelijke beperking.

Nederland telt zo'n 2.500 patiënten met fragiele X en bij nog eens eenzelfde aantal oudere patiënten, vermoedt Willemsen, is de diagnose nooit gesteld. Het voorstadium, een gen met veel herhalingen, komt veel vaker voor, vaak zonder dat mensen het weten. Een op de achthonderd mannen is drager van dat afwijkende gen, en een op de 250 vrouwen. Dat komt alleen al in Nederland neer op tienduizend mannen en enkele tienduizenden vrouwen. Allemaal vrouwen die een kans hebben van 50 procent om het gen, stotterend en al, aan hun kinderen door te geven.

Dragers worden niet allemaal ziek. Vrouwen zijn deels beschermd, omdat zij nóg een X-chromosoom hebben, van hun moeder, waardoor de gevolgen van het defecte gen deels worden gecompenseerd. Naar schatting 15 procent van de vrouwelijke dragers van het gen krijgt FXTAS-klachten. Bij mannen is dat afhankelijk van hun leeftijd. Hoe ouder ze worden, hoe groter de kans dat de ziekte toeslaat. Tussen de 50 en 60 jaar kampt 17 procent van de dragers met ziekteverschijnselen, boven de 80 jaar is dat al 75 procent.

(Tekst gaat verder onder foto).

De familie Schurink. Beeld Linelle Deunk

Medicijn voor opa's

Het Rotterdamse Erasmus MC, dat met de ontdekking van het fragiele X-gen de ziekte van de kleinkinderen op de kaart zette, voert nu ook de wetenschappelijke zoektocht aan naar een medicijn voor hun opa's. Toen de Amerikaanse kinderarts Hagerman hersenen van overleden FXTAS-patiënten onderzocht, ontdekte ze plukjes eiwit in hun zenuwcellen. Willemsen en zijn collega's vonden bij muizen met de ziekte niet alleen eiwitophopingen in de hersenen maar ook in organen, zoals de schildklier, het hart en de nieren. Dat kan verklaren waarom FXTAS bij patiënten zulke uiteenlopende klachten veroorzaakt, legt hij uit.

Bij de muizen slaagden Rotterdamse wetenschappers erin om met medicijnen het ziekteproces stop te zetten. Of dat ooit bij mensen zal lukken? Er is net een flinke subsidie binnen om dat uit te zoeken. Willemsen kan er nog niets over zeggen. De bloed-breinbarrière, de beschermende slotgracht om de hersenen, moet de medicijnen eerst maar eens doorlaten en dan zijn er bovendien eiwitophopingen in zo veel zenuwcellen. 'Het zou al geweldig zijn als we het ziekteproces met een jaar of tien kunnen uitstellen.'

Placebo-effect

De afgelopen jaren hebben wetenschappers gepoogd om een medicijn te ontwikkelen tegen het fragiele X-syndroom. Het geneesmiddel had bij muizen een verbazingwekkend effect: de aangetaste zenuwcellen herstelden zich, de dieren gingen beter communiceren en hun gedrag veranderde ten goede. Maar dat effect bleek bij kinderen niet aantoonbaar. Het klinische onderzoek had vooral last van een heel hoog placebo-effect: het gedrag van de kinderen moest deels door de ouders worden beoordeeld en zij rapporteerden graag verbeteringen.

Familieportret

Nu via de kleinkinderen de grootvaders in het vizier zijn gekomen, wordt duidelijk dat er tussen die twee een generatie zit met weer andere zorgen: de dochters die niet weten of ze ziek worden en hoe ziek, en die beseffen dat ze hun toekomstige kind met een ernstige handicap kunnen belasten. Drie jaar geleden werd bij de vader van Emma (30) FXTAS vastgesteld en sindsdien maakt ze zich zorgen, over hem maar ook over zichzelf. Haar handen trillen als ze iets oppakt en als ze moe wordt, helt ze naar een kant - kenmerken van de ziekte. De neuroloog vond haar klachten nog te vaag om er iets over te kunnen zeggen. 'Dat geeft veel onzekerheid. Ik zie van dichtbij hoe snel de aftakeling gaat. Steeds als ik iets voel denk ik: het zal toch niet?'

Na de diagnose bezocht ze met haar man een klinisch geneticus. Die vertelde over PGD, een techniek waarbij embryo's voorafgaand aan de ivf-behandeling worden getest op een bepaalde aandoening. In oktober is haar zoon geboren. 'We hebben de ketting doorbroken. De spanning die ik erover voel, draag ik niet op hem over. Als ik, onwetend, een kind met fragiele X had gekregen, dan had ik dat natuurlijk geaccepteerd. Maar als ik mijn kind de beste kans kan geven op een gezond leven, dan doe ik dat.'

Haar familieportret vertelt nu een heel ander verhaal: de grootvader heeft FXTAS, de dochter heeft milde klachten maar de kleinzoon is gezond.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden