Zelfzame ziektesMedicijn voor één patiënt

Leidse onderzoekers werken aan genetische pleister voor zeldzame ziekten

Hoogleraar translationele genetica Annemieke Aartsma (links) en universitair hoofddocent neurogenetica Willeke van Roon-Mom.Beeld Sabine Rovers

Toen Leidse onderzoekers hoorden dat er voor het eerst een genetisch medicijn was ontwikkeld voor één patiënt, de 8-jarige Mila Makovec, dachten zij: dat kunnen wij ook. Zaterdag, op de dag van de zeldzame ziekten, gaat hun centrum open.

Een meisje van 8 met een ziekte die zo snel voortschrijdt dat ze zonder behandeling snel komt te overlijden, een topgeneticus die toevallig de Facebook-hartekreet van haar ouders leest, ouders die 3 miljoen dollar weten in te zamelen en experts die gaan samenwerken, met binnen tien maanden een spectaculair resultaat: een exclusief medicijn dat het meisje van 8 een toekomst kan geven. Het verhaal van de Amerikaanse Mila Makovec ging vier maanden geleden de wereld over: voor het eerst was het gelukt om een genetisch medicijn te maken voor één patiënt. ‘Sciencefiction’,  ‘wondermedicijn’: artsen kwamen superlatieven tekort om het unieke middel te omschrijven.

Het verhaal van de Amerikaanse Mila Makovec, hier 2 jaar oud, ging vier maanden geleden de wereld over: voor het eerst was het gelukt om een genetisch medicijn te maken voor één patiënt.Beeld Getty

Ook in het Leidse LUMC, 5.000 kilometer van het lab waar geneticus Timothy Yu het medicijn Milasen fabriceerde, reageerden wetenschappers met bewondering. En méér: want wat ze in het Yu-laboratorium hadden gedaan, dat kunnen zij óók. Zaterdag, vier maanden nadat The New England Journal of Medicine de wetenschappelijke finesses publiceerde over Milasen (genoemd naar de enige patiënt die het zou gebruiken), wordt het Dutch Center for RNA Therapeutics geopend. 

Een lintje zal er niet worden doorgeknipt, het gaat om een virtueel centrum waar Nederlandse experts gaan samenwerken om genetische medicijnen te maken voor patiënten met zeldzame mutaties. Medicijnen voor één patiënt, of misschien twee of hooguit voor een familie. Volgens hetzelfde principe als het medicijn voor Mila: met een soort pleister die de fout in de genetische informatie afplakt, waardoor de werking van het gen alsnog op gang komt.

Niet voor niets wordt de samenwerking juist zaterdag bekendgemaakt, op de dag dat wereldwijd wordt stilgestaan bij zeldzame ziekten. Daarvan zijn er minstens zevenduizend, het merendeel wordt veroorzaakt door een fout in het dna van patiënten, meestal ontbreekt een behandeling. Het zijn vooral de veelvoorkomende genetische mutaties die de aandacht trekken van wetenschappers, zegt Annemieke Aartsma-Rus, hoogleraar translationele genetica, en bij succes staat de farmaceutische industrie vooraan. ‘Voor de industrie is het ondoenlijk om medicijnen te maken voor slechts een paar patiënten. Het is de taak van academische ziekenhuizen om er juist voor die groep te zijn.’

In een werkkamer in het onderzoeksgebouw van het LUMC vertelt ze samen met Willeke van Roon-Mom, universitair hoofddocent neurogenetica, over een langgekoesterd plan dat dankzij een Amerikaans meisje opeens een enorme zet kreeg. Allebei zagen ze de afgelopen jaren af en toe een patiënt voorbijkomen die ze zo graag hadden willen helpen en nu kunnen ze aan de slag. Dankzij een startkapitaal van de afdeling humane genetica van het LUMC en de bereidwilligheid van artsen en apothekers in hun ziekenhuis om mee te werken. Onlangs hebben wetenschappers uit het Nijmeegse Radboud UMC, ook expert op het gebied van het nieuwe type medicijn, zich bij hun initiatief aangesloten. 

De Leidse onderzoekers Willeke van Roon-Mom en Annemieke Aartsma. Beeld Sabine Rovers

Een zeldzaam foutje

Om meteen maar valse hoop weg te nemen: de Mila-aanpak werkt slechts voor een kleine groep patiënten. Genetische ziekten kunnen worden veroorzaakt door tal van mogelijke dna-fouten en tussen patiënten met precies dezelfde aandoening kan de aard van die fouten flink verschillen: bij de een zijn in een gen een paar bouwstenen omgewisseld, bij een tweede ontbreekt er in dat gen een stukje van de code, bij een derde is misschien wel het hele gen weg.

Aartsma tekent de mutatie waarmee zij met haar collega’s aan de slag wil, een mutatie die sporadisch voorkomt. In onze genen ligt de code voor het maken van eiwitten (de stoffen die ons lichaam besturen) verspreid over exonen. Die worden onderbroken door intronen, stukjes niemandsland met nutteloze informatie. Van die sliert exonen en intronen wordt een kopie gemaakt, waarna de nutteloze intronen worden weggeknipt. 

De aan elkaar geplakte exonen vormen zo een lange reeks  moleculaire letters: de instructie die naar de eiwitfabriek wordt gestuurd. Heel soms gaat er bij dat knip- en plakwerk iets mis en blijft een stuk intron per ongeluk hangen. Gevolg: de instructie wordt onleesbaar, er kan geen eiwit worden geproduceerd. En dat kan, afhankelijk van het type eiwit, desastreuze gevolgen hebben: spieren die geen krachtvoer krijgen, ogen die gaandeweg het zicht verliezen, afval dat zich ophoopt in de cellen (bij Mila).

De twee Leidse wetenschappers hebben klinisch genetici in het hele land benaderd met de vraag of ze patiënten kennen die in aanmerking komen. ‘Het gaat niet om de ziekte maar om de mutatie’, vat Aartsma die zoektocht samen.

De pleister

Verstop het stuk intron dat zich ten onrechte tussen de exonen heeft genesteld en de instructie voor de eiwitproductie  wordt weer leesbaar: dat is de gedachte achter het nieuwe type medicijn. Het is een soort pleister die de genetische code corrigeert, in vaktermen: een antisense-oligonucleotide, internationaal afgekort tot ASO, maar gezien de rare associatie hier liever tot AON.

De afgelopen jaren is al voor een aantal zeldzame ziekten zo’n pleister ontwikkeld, ziekten waarbij alle, of grote groepen patiënten dezelfde mutatie hebben, die met hetzelfde medicijn kan worden afgeplakt. Dat maakt zo’n medicijn alsnog interessant voor de farma-industrie,  die er een fiks prijskaartje aan hangt. Het meest recente voorbeeld is spinraza, tegen de ernstige spierziekte sma. Voor de dodelijke ziekte van Huntington wordt zo’n AON nu bij patiënten getest.

De Leidse wetenschappers hebben ervaring met de pleistertechniek: Annemieke Aartsma bij de ziekte van Duchenne, Willeke van Roon onder andere bij de dodelijke hersenziekte SCA-1. Hun kennis gaan ze nu inzetten voor patiënten voor wie de industrie niet in actie komt. Met als groot voordeel dat ze onbelemmerd internationaal kunnen samenwerken, met andere wetenschappers slimme trucs kunnen delen en van elkaars fouten kunnen leren. Misschien, zeggen ze, ligt er ergens zelfs al een AON klaar die zo valt te gebruiken.

Het eerste deel van de route die ze straks gaan volgen, klinkt nogal banaal. Als ze een geschikte patiënt hebben,  dan bestellen ze de pleister gewoon bij een biotechbedrijf. Kwestie van zoeken op internet en kijken naar het aanbod en de prijs. Aartsma: ‘Je geeft door om welke synthetische bouwstenen het gaat en dan wordt zo’n pleister gefabriceerd.’ Daarna wordt het spannend. Eerst zullen ze het medicijn testen op cellen, in een kweekbakje. Wordt het ontbrekende eiwit inderdaad aangemaakt? Daarna volgen proeven bij dieren om de veiligheid te testen. 

Na succes hoort dan eigenlijk een klinische studie te volgen, bij twee groepen patiënten waarvan de ene groep het middel wel krijgt en de andere groep niet. Maar met slechts één potentiële patiënt is dat onmogelijk. En dus wordt de patiënt zijn eigen controlegroep: het medicijn wordt in oplopende dosering toegediend, artsen moeten nauwgezet gaan bijhouden welke veranderingen ze zien optreden in de gezondheid van de patiënt.

De eerste patiënten

Spuit zo’n genetische pleister in de bloedbaan en het medicijn wordt razendsnel uitgescheiden. Aartsma: ‘Dan maken we, zeggen we hier weleens gekscherend, heel dure urine.’ Plaatselijke toediening werkt veel beter, en daarom richt het nieuwe centrum zich vooralsnog op oog- en hersenaandoeningen. Een injectie in het oog brengt het medicijn snel op de plek van bestemming en via  de ruimte rondom het ruggemerg kunnen de hersenen worden bereikt. Met als groot voordeel dat zenuwcellen die AON’s als een spons opzuigen, zegt Van Roon, en de bloed-hersenbarrière voorkomt dat het medicijn weglekt.  Ook voor patiënten met de spierziekte van Duchenne kan het medicijn een uitkomst bieden: als zij door hun ziekte in een rolstoel zijn beland, kunnen mogelijk hun armspieren worden behandeld.

Genetici in het Radboud UMC hebben al een aantal patiënten met erfelijke oogziektes in het vizier, ziektes die hen langzaam blind maken. In Leiden zijn Van Roon en Aartsma op zoek naar een patiënt met een voortschrijdende hersenaandoening met die ene, zeldzame mutatie. Over een paar maanden hopen ze een eerste kandidaat te hebben.

Wie betaalt?

Het medicijn voor Mila kostte zo’n 3 miljoen dollar (2,8 miljoen euro). Hier kan het een stuk goedkoper, verwachten Aartsma en Van Roon: omdat bij patiënten de mutatie al bekend is, omdat wetenschappers hebben geleerd van eerdere fouten en omdat veel van de werkzaamheden hier goedkoper zijn. De afdeling humane genetica van het LUMC stelt geld beschikbaar voor de beginfase, maar dat is niet toereikend, beseft afdelingshoofd Silvère van der Maarel. ‘Er zal geld bij moeten, afkomstig van subsidies, crowdfunding of patiëntenverenigingen.’

Het duurste is het veiligheidsonderzoek bij proefdieren, dat moet worden uitbesteed aan een gecertificeerde instantie. Elke keer opnieuw, want dat één AON veilig is wil nog niet zeggen dat ze dat allemaal zijn. Over veel kosten bestaat nog onduidelijkheid. Hoelang blijft het medicijn bijvoorbeeld stabiel? Aartsma: ‘Als je voor een patiënt met een oog- of een hersenziekte in één keer voor honderd jaar een AON laat maken, kost dat 10- tot 20 duizend euro, maar we weten niet wat de houdbaarheid is. Misschien is het beter om af en toe een beetje te laten fabriceren, maar dat is weer een stuk duurder.’ En wie betaalt straks de toediening van een potentieel medicijn, als dat door een specialist  moet gebeuren met een ruggeprik? Kan dat bij de zorgverzekeraar worden gedeclareerd?

Bewijs

Genezen kan een genetische pleister niet. Alles wat door het ontbreken van een eiwit verloren is gegaan, of dat nou spierkracht is of een deel van het zicht, kan niet meer worden hersteld. Het medicijn kan een ziekte hooguit vertragen, de achteruitgang remmen. Waarmee het belangrijkste vraagstuk wordt geschetst dat ook de Nederlandse wetenschappers zullen tegenkomen: wanneer weten ze of het medicijn werkt, of de pleister de mutatie goed genoeg afplakt? Er is geen bloedtest waarmee kan worden gecontroleerd of na toediening van het medicijn het ontbrekende eiwit alsnog wordt aangemaakt.

Bij Mila was het effect van de genetische pleister snel en goed meetbaar: zij kreeg steeds meer last van epileptische aanvallen, tot wel dertig per dag, en dat aantal nam na toediening van het medicijn al snel fors af. Dat is het ideale scenario, zegt Van Roon, waaraan ook Nederlandse patiënten zouden moeten voldoen: bij patiënten die snel achteruitgaan wordt in ieder geval ook snel duidelijk of de pleister effectief is. 

Er is één factor die veel tijdwinst oplevert: er is geen registratie nodig bij de Europese Medicijnautoriteit EMA. Zo’n eenpersoonsmedicijn komt immers nooit op de markt maar blijft experimenteel. 

Als het medicijn zijn werk doet, dan is levenslange behandeling nodig: net als op een schaafwond laat de pleister na verloop van tijd los, een paar keer per jaar zullen nieuwe exemplaren moeten worden toegediend.

Meer N=1-medicijnen

Na het succes bij Mila werkt geneticus Timothy Yu nu aan een medicijn-op-maat voor een 2-jarig meisje met de ziekte ataxia telangiectasia, een zeldzame genetische aandoening van de zenuwen en het afweersysteem. Ook voor een jonge vrouw met een genetische vorm van de dodelijke spierziekte ALS is een medicijn in de maak, speciaal voor haar mutatie. Stan Crooke, oprichter van biotechbedrijf Ionis, heeft een stichting opgericht die geld beschikbaar stelt voor het vervaardigen van dat soort unieke medicijnen, voor één enkele patiënt.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden