Is er eindelijk een medicijn tegen een zeldzame ziekte, gaat het van de markt

Tien jaar geleden constateerde Jan Plak opeens dat de lamellen op kantoor allemaal een deuk hadden. Eerder al had hij gezien dat de witte strepen op de snelweg vervormd waren. Toen had hij dat nog aan de ramen van zijn nieuwe auto toegeschreven, maar nu ook de raambekleding op zijn werk er vreemd uit begon te zien, wist hij dat er iets niet klopte.

Een oogonderzoek, een huidbiopt en een dna-analyse leverden een diagnose op: hij had de ziekte PXE, pseudoxanthoma elasticum. Verkalking, dat is wat de ziekte veroorzaakt: in de huid, de ogen en de bloedvaten. In een half jaar ging het zicht in zijn linkeroog naar 4 procent; rechts ziet hij nog maar 20 procent. Plak, begin 50, heeft ook 'de bloedvaten van een hoogbejaarde'. Hij vertelt het opvallend monter.

Van PXE had hij nog nooit gehoord. Logisch, het is een van de naar schatting zevenduizend weesziekten, aandoeningen die zo zeldzaam zijn dat ze minder dan 1 op de 2.000 mensen treffen. Nederland telt zo'n 400 PXE-patiënten. En net als bij de meeste andere weesziekten gold ook hier: weinig kennis bij artsen, geen belangstelling van de farmaceutische industrie, nauwelijks wetenschappelijk onderzoek. En dus geen oplossing.

Veel wandelen

Plak moest van baan veranderen. Hij laat de forse lettergrootte zien die hij op zijn iPad heeft ingesteld: 'Probeer jij zo maar eens een Excel-bestand te lezen. Ik moest in mijn baan heel veel documenten bekijken en op basis daarvan beslissingen nemen. Dat ging niet meer.' Elke maand krijgt hij in zijn rechteroog een injectie die de schade moet beperken. Zo blijft het weinige zicht dat hij nog heeft redelijk stabiel. Zijn linkeroog is uitbehandeld.

Wat het risico is van zijn verslechterende bloedvaten kan geen arts voorspellen. Scans hebben uitgewezen dat vooral zijn liezen en onderbenen zijn aangedaan, maar dat ook de slagader naar zijn hoofd tekenen van verkalking begint te vertonen. Beroertes, (tijdelijke) afsluitingen van bloedvaten in de hersenen, komen bij PXE-patiënten vaak voor. Veel wandelen, dat was het enige advies dat de artsen hem konden geven.

En toen, drie maanden geleden, was er ineens perspectief. Op een zaterdag in november presenteerde arts-onderzoeker Guido Kranenburg van het UMC Utrecht op de landelijke patiëntenbijeenkomst de resultaten van zijn promotie-onderzoek naar het effect van een medicijn. Een bijzonder medicijn, want al ruim 40 jaar op de markt tegen een heel andere ziekte: botontkalking. Soms, zo wijst de geneesmiddelengeschiedenis uit, bevat een bestaand medicijn een verborgen schat en wordt bij toeval ontdekt dat het ook werkzaam is tegen een andere aandoening.

Van de markt gehaald

Dat geluk lijkt nu ook patiënten met PXE ten deel te vallen. Het middel tegen botontkalking remt bij hen de achteruitgang van de ogen en de vaatverkalking. Onderzoeksleider Wilko Spiering, internist en vasculair geneeskundige in het UMC Utrecht, is nog een beetje voorzichtig, maar toch kan hij in zijn werkkamer zijn enthousiasme niet onderdrukken. 'Ik durf te zeggen dat we hier een geneesmiddel te pakken hebben.'

De 74 patiënten die aan de studie hadden meegedaan, kregen tijdens de bijeenkomst allemaal een brief, waarin stond of ze het medicijn hadden gekregen of de placebo. Jan Plak, die vanaf de zomer van 2016 een jaar lang trouw de pillen had geslikt die hem in Utrecht werden verstrekt, bleek tot de placebogroep te behoren. Teleurgesteld was hij niet. 'Ik deed eigenlijk mee voor toekomstige patiënten, maar daar hoorde ik dat dit middel misschien ook mij nog kan helpen.'

Maar de zaal met enthousiaste patiënten kreeg al snel een teleurstelling voor de kiezen. Want het medicijn dat PXE-patiënten nieuwe hoop geeft, is door de fabrikant van de Nederlandse markt gehaald. Er viel niks meer mee te verdienen, er zijn intussen tal van andere, betere middelen tegen botontkalking. Spiering vertelt over 'de bizarre situatie' die nu is ontstaan: alle patiënten willen het medicijn, ze mailen erover of bellen hem op, maar hij staat met lege handen. De ziekenhuisapotheker zou het middel kunnen namaken, maar Spiering mag het niet meer voorschrijven omdat het medicijn hier niet meer geregistreerd staat. Hij heeft de Inspectie gebeld en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, waar hij te horen heeft gekregen dat een aanvraag voor registratie jaren kan gaan duren en veel geld kost. En dat daar een farmaceutisch bedrijf voor nodig is; een ziekenhuis kan geen medicijn laten registreren. 'Dus nu zit iedereen naar elkaar te kijken. Terwijl dat medicijn per patiënt hooguit een paar honderd euro per jaar kost.' Het is net, zegt Jan Plak, alsof je in een snoepwinkel loopt zonder portemonnee.

Botvorming in de bloedvaten, dat klinkt vreemd maar zo is het wel, zegt emeritus hoogleraar radiologie Willem Mali, die met zijn collega Pim de Jong het onderzoek begeleidt. Hij heeft het nu vaak genoeg op scans gezien: bij patiënten met PXE is de middelste laag van hun bloedvatwanden verkalkt. Dat gebeurt bijna bij ons allemaal als we ouder worden, of als we diabetes krijgen of slechte nieren, legt hij uit, maar bij deze groep vindt die verkalking al op jonge leeftijd plaats. Gevolg: de vaten worden stijf en kunnen niet meer goed uitrekken.

'Als het hart pompt, en een drukgolf het bloed door het lichaam stuurt, zetten bloedvaten uit waardoor de golf wordt gedempt. Als dat niet meer lukt, knallen de vaten op het achterliggende weefsel en ontstaan er beschadigingen.' Ook het vlies dat in de ogen de zenuwen beschermt begint bij PXE-patiënten te verkalken, waardoor er nieuwe bloedvaatjes gaan groeien die door het vlies priemen. Dat kan leiden tot slechtziendheid of zelfs blindheid.

Het waren twee kankeronderzoekers die de Utrechtse artsen een paar jaar geleden op het spoor zetten van een geneesmiddel. Piet Borst en Koen van de Wetering, verbonden aan het Nederlands Kanker Instituut, wilden uitzoeken waarom bepaalde vormen van chemo zo snel het lichaam verlaten en stuitten bij toeval op de oorzaak van de ziekte PXE: de stof pyrofosfaat.

In ons lichaam vindt voortdurend verkalking plaats, legt Mali uit, calcium en fosfaat worden opgenomen uit voedsel en slaan neer in de botten, die daardoor hun stevigheid behouden. Maar die verkalking moet alleen in de botten plaatsvinden en niet elders. Om dat te reguleren heeft het lichaam een complex systeem van versnellers en remmers. Pyrofosfaat is de belangrijkste remmer. Als die stof ontbreekt, vindt ook verkalking plaats op ongewenste plekken, in de vaten en de ogen bijvoorbeeld. PXE-patiënten maken door een genetisch defect nauwelijks pyrofosfaat aan.

Bij muizen met PXE kon de verkalking worden afgeremd met een middel dat exact dezelfde chemische samenstelling had als de stof die ze misten: etidronaat, een veertig jaar oud medicijn tegen botontkalking. Een middel dat ruim honderd jaar geleden, nog voordat de medische toepassing bekend raakte, werd gebruikt om verkalking in waterleidingen tegen te gaan, schrijft Kranenburg in zijn proefschrift. De verkalkte snorharen van de muizen knapten er behoorlijk van op. In het expertisecentrum voor PXE, dat vier jaar geleden in het UMC Utrecht werd opgericht, lag de onderzoeksvraag daarna voor de hand: zouden ook mensen van dat medicijn kunnen profiteren?

Geld voor die studie bleek aanvankelijk niet te vinden, een probleem dat zich vaker voordoet bij onderzoek naar zeldzame ziekten, weet Mali. Dankzij tientallen sponsoracties van de patiëntenvereniging, die 50 duizend euro bijeenbracht, en een subsidie van het Innovatiefonds Zorgverzekeraars kon het onderzoek toch doorgang vinden. Toen kwam de tweede hobbel: na een lange zoektocht ontdekte Spiering dat het medicijn alleen nog werd geproduceerd in Griekenland, dat net opkrabbelde uit de economische crisis. De Griekse overheid verbood de verkoop van medicijnen aan het buitenland. Maar tot verrassing van de onderzoekers werkte de fabrikant volop mee, door het middel gratis beschikbaar te stellen, gratis te versturen en zelfs een placebopil te maken. 'Dat bedrijf heeft er zeer aan bijgedragen dat het onderzoek is geslaagd', zegt Spiering.

Effect

Van het effect van het medicijn stonden de artsen versteld: de aantasting van de ogen en de vaatverkalking kwamen tot stilstand. Bij de 36 patiënten die het medicijn kregen, nam de verkalking in een jaar met 4 procent af; bij de groep die de placebo slikte, steeg die met 8 procent. Problemen door de vorming van nieuwe bloedvaten in de ogen kwamen in de placebogroep bij negen patiënten voor, in de medicijngroep slechts een keer. Deze week publiceerden de Utrechtse onderzoekers hun bevindingen in het Journal of the American College of Cardiology.

De Utrechtse artsen willen de medicijnen nu graag aan alle patiënten verstrekken, om mogelijke langetermijneffecten op te kunnen sporen. Groot voordeel: het medicijn is de afgelopen jaren wereldwijd al voorgeschreven aan heel veel patiënten met broze botten, en veilig bevonden.

Oude pillen een nieuw kunstje leren: het is een strategie die de laatste jaren vaker tot onverwacht succes heeft geleid. Van tientallen geneesmiddelen is ontdekt dat ze ook actief zijn tegen andere aandoeningen dan waarvoor ze oorspronkelijk waren ontwikkeld (zie inzet). ZonMw, de grootste financier van medisch onderzoek, heeft er zelfs een speciaal programma voor opgericht. Momenteel onderzoeken Nederlandse wetenschappers onder meer of een middel tegen worminfecties helpt bij de ziekte van Crohn, en of een maagzuurremmer van nut kan zijn bij erfelijke bloedarmoede.

Tweede registratie

Zodra zo'n nieuw kunstje afdoende is bewezen, moet voor het medicijn een tweede registratie worden aangevraagd, voor de nieuwe ziekte, zodat artsen het daarna probleemloos kunnen voorschrijven. Dat had ook de weg moeten zijn voor etidronaat, het geneesmiddel dat PXE-patiënten zo goed helpt. Behalve dan dat het medicijn in Nederland op papier niet meer bestaat.

'Ik weet het wel, het is geen kanker', zegt Jan Plak, bijna vergoelijkend. 'Maar het is wel een vervelende ziekte. En die treft niet alleen ouderen, mocht dat al een argument zijn. Veel patiënten staan midden in het leven, en vallen uit, vooral door oogproblemen. Ik ken patiënten die met werken hebben moeten stoppen. Nu is er een kans om dat te voorkomen en stranden we in bureaucratie.' In Utrecht laten de artsen het er niet bij zitten. Ze hebben Jan Plak als proefpatiënt naar voren geschoven en de Inspectie voor de Gezondheidszorg gevraagd of het medicijn speciaal voor hem mag worden geïmporteerd. Als daar toestemming voor komt, kan die procedure wellicht ook voor andere patiënten worden gevolgd. Te midden van de groeiende stroom extreem dure medicijnen die de zorg onbetaalbaar dreigen te maken, is het medicijn dat zij zich wensen een bagatel. Een medicijn dat veilig is, weinig kost en werkt tegen een ernstige ziekte: 'Dit moet toch te regelen zijn.'