Hoe kunnen we slimmer omgaan met dure medicijnen?

Innemen met water of toch beter met cola? Er komen steeds meer dure medicijnen én steeds meer kankerpatiënten, dus zoeken artsen manieren om medicatie maximaal te laten werken. Vijf initiatieven.

Beeld Studio V

Een nieuw middel tegen borstkanker: 150 duizend euro per gewonnen levensjaar; een immuunbehandeling tegen longkanker: 135 duizend euro per jaar; een medicijn tegen melanoom: 84 duizend euro per jaar. Er komen steeds meer dure medicijnen én steeds meer kankerpatiënten, een combinatie die zonder ingrijpen tot grote problemen leidt.

Onderhandelen over de prijs, daar wordt nu op ingezet. Maar er is nog een oplossing, die wordt aangereikt door artsen en wetenschappers: uitzoeken hoe die dure medicijnen efficiënter kunnen worden gebruikt. Minister Schippers van Volksgezondheid kondigde vorige week in een brief aan de Tweede Kamer aan dat ze daar 10 miljoen euro voor uittrekt.

Vijf initiatieven op een rij.

Op zoek naar de Achilleshiel

Waarom werkt chemotherapie maar bij 30 procent van de kankerpatiënten? Waarom is het nieuwe dure medicijn nivolumab maar bij een deel van de longkankerpatiënten effectief? Het antwoord ligt verstopt in het dna, in de opbouw van de 25 duizend genen die in kankercellen op honderden of soms duizenden plekken foutjes bevatten. Waardoor de ene tumor verschilt van de andere en medicijnen soms aanslaan en soms niet. Jammer dat die verschillen pas duidelijk worden in de praktijk.

Het moet ook andersom kunnen: analyseer het dna van duizenden kankerpatiënten, leg vast hoe ze op een behandeling reageren en combineer die informatie. Dat levert op termijn een enorme databank op waarin valt na te kijken welke behandeling bij welke dna-mutaties het meeste effectief is. Of: bij welke mutaties een behandeling zinloos is. De Hartwig Medical Foundation, begin deze week geopend op het Amsterdamse Science Park, gaat met die klus aan de slag. Het centrum is gefinancierd door multimiljonair Rob Defares, directeur van een effectenhuis, die als mecenas op de achtergrond wil blijven.

Nu al wordt van veel kankerpatiënten het dna bekeken, verduidelijkt bestuurslid Edwin Cuppen, hoogleraar humane genetica in het UMC Utrecht. Die zoektocht is selectief: alleen de dna-mutaties waarvoor een medicijn beschikbaar is, worden bekeken.

Dat levert oncologen hoofdbrekens op. Hoe is het mogelijk dat een middel dat een BRAF-mutatie aanpakt in een melanoom bij de ene patiënt wel werkt en bij de andere niet? En hoe bestaat het dat hetzelfde medicijn helemaal niets doet bij darmkankerpatiënten met een BRAF-mutatie?

De oplossing: een compleet genetisch profiel van tumoren maken en alle foutjes op een rij zetten. 'Het is de wet van de grote getallen', zegt medebestuurslid Hans van Snellenberg. 'In al die duizenden profielen kunnen we patronen ontdekken in de dna-afwijkingen.' Dan kan bijvoorbeeld duidelijk worden dat het medicijn tegen een BRAF-mutatie bij darmkankerpatiënten niet aanslaat omdat andere afwijkingen in hun tumorcellen de werking blokkeren.

Cuppen legt de werkwijze van het nieuwe centrum uit. Oncologen vragen aan kankerpatiënten met uitzaaiingen of ze een biopt, een minuscuul stukje tumorweefsel, willen afstaan voordat hun behandeling aanvangt. De kankercellen gaan, in droogijs verpakt, met een koerier naar het Science Park, waar het volledige dna van de tumor wordt geanalyseerd. Cuppen toont een glasplaatje van een paar vierkante centimeter, met plek voor een half miljard stukjes dna.

Die genetische informatie van de tumor wordt vergeleken met het gezonde dna van patiënten, afkomstig uit hun bloed, zodat in kaart kan worden gebracht waar de mutaties in de kankercellen zich bevinden. Die bewerkingen duren ongeveer een week en leveren per patiënt net zo veel data op als op de harde schijf van een laptop. Informatie die pas waardevol wordt door ze te koppelen aan klinische gegevens, informatie over het effect van de kankerbehandeling die patiënten ondergaan. Oncologen houden die gegevens bij in een speciaal register. Dan pas wordt duidelijk welke dna-mutaties relevant zijn in die oceaan aan informatie, zegt Van Snellenberg.

Voor de kankerpatiënten die hun dna afstaan zullen de analyses vermoedelijk geen voordeel bieden, zegt Cuppen. 'We doen dit vooral om de zorg voor de volgende generatie te verbeteren.'

Beeld Henk Wildschut

Zoektocht buiten het lichaam

Een kweekje van spuug, van urine, van bloed, het is bij infecties al decennialang een beproefde methode: bacteriën laten groeien in het lab en daar testen welk antibioticum de ziekteverwekkers aanpakt. De patiënt krijgt zo het beste middel en er worden geen medicijnen verspild.

HUB, het diagnostisch centrum dat binnenkort in Utrecht verrijst, wil die antibioticamethode gaan toepassen bij dure geneesmiddelen. De technologie die er wordt ingezet is ontwikkeld door stamcelbioloog en hoogleraar Hans Clevers, verbonden aan het Hubrecht Instituut. Hij slaagde erin stamcellen van patiënten op te kweken tot mini-organen, kleine klompjes weefsel die grote overeenkomsten hebben met het oorspronkelijke orgaan waar ze zijn uitgehaald. Organoïden heten ze en ze blijken van grote waarde voor medicijnonderzoek. Zorgverzekeraars Achmea en CZ zijn enthousiast en bereid om in het centrum te investeren.

Cystic fibrosis (CF) is de eerste testcase. CF is een erfelijke ziekte waarbij patiënten door een genetische mutatie taai slijm aanmaken dat vooral de longen aantast. Jarenlang was de ziekte ongeneeslijk, maar sinds dit jaar is er een medicijn op de markt dat bij een kleine groep patiënten geweldig werkt, vertelt Clevers. Het middel kost ruim twee ton per patiënt per jaar en het is niet helemaal duidelijk welke CF-patiënten er baat bij hebben. Er zijn meer vergelijkbare medicijnen onderweg: effectief maar peperduur en niet voor iedere patiënt geschikt.

Samen met hoogleraar Kors van der Ent en moleculair bioloog Jeffrey Beekman van het UMC Utrecht is Clevers bezig een biobank op te zetten met organoïden van alle CF-patiënten. Ze hebben het eerste nieuwe geneesmiddel op de mini-organen getest en ze zijn ervan overtuigd dat nauwkeurig kan worden voorspeld bij wie het middel werkt. De test kan steeds opnieuw worden toegepast bij nieuwe medicijnen. De klus is overzichtelijk, zegt Clevers: er zijn 1.500 CF-patiënten en ieder jaar komen er 50 bij.

De zoekmachine zou ook bij kanker zeer geschikt zijn, maar die ziekte is een stuk ingewikkelder, benadrukt Clevers. Bij CF is het simpel gezegd een sluisje in de cel dat, om verschillende redenen, niet goed opent, en daardoor kan snel duidelijk worden of een medicijn effect heeft, terwijl bij kanker sprake is van veel mutaties, die veranderen in de loop van de tijd en ook nog eens van cel tot cel kunnen verschillen. Om nog maar te zwijgen over het enorme aantal patiënten.

Toch zijn de eerste stappen in het kankeronderzoek succesvol: artsen van het Antoni van Leeuwenhoek hebben in samenwerking met Clevers achterhaald dat de organoïden van tumormateriaal genetisch overeenkomen met de echte tumor. Daarna is bekeken of de tumorcellen in de patiënt hetzelfde reageren op de standaardbehandeling als de gekweekte mini-organen. Dat blijkt ook het geval. Nu zijn onderzoekers bezig om tumorweefsel van uitbehandelde patiënten met darmkanker, longkanker en binnenkort ook borstkanker bloot te stellen aan negen medicijnen, waaronder ook experimentele middelen.

Clevers denkt niet dat zijn techniek net zo grootschalig kan worden ingezet als de antibiotica-kweek. Daarvoor is de methode te prijzig. Hij verwacht veel van de combinatie met de dna-databank die deze week in Amsterdam is geopend: breng van een grote groep patiënten alle kankermutaties in kaart, kweek organoïden van hun tumoren en test daarop alle mogelijke medicijnen. Dat gaat een stuk sneller dan afwachten en bijhouden hoe geneesmiddelen bij patiënten uitwerken. Zo kan een soort atlas ontstaan van mutaties en de behandeling die daarbij het meest geschikt is.

Meten in het bloed

Van de nieuwe kankermedicijnen krijgen alle patiënten dezelfde dosis, gebaseerd op de hoeveelheid die in wetenschappelijke onderzoeken is gebruikt. Die standaarddosis moet nodig op de schop, zegt Ron Mathijssen, hoogleraar geïndividualiseerde oncologische farmacotherapie (Erasmus MC). Want de ene patiënt rookt, de tweede slikt er nog andere medicijnen bij, de derde eet heel erg vet of juist niet, en de vierde slikt de medicatie 's avonds in plaats van 's morgens: allemaal factoren die van invloed zijn op de bloedspiegel, de hoeveelheid van het geneesmiddel dat in het bloed terechtkomt. 'Je kunt je voorstellen dat een tumor dan ook per patiënt anders reageert. Hoe meer medicijn in het bloed, hoe meer er naar de kankercellen gaat.'

Patiënten die meedoen aan een wetenschappelijke studie worden streng geselecteerd, zegt Stefan Sleijfer, hoogleraar interne oncologie (Erasmus MC). Ze zijn, dat klinkt cru, op de kanker na vrij gezond. Maar vergelijk de kankerpatiënten in zijn spreekkamer met die studiepatiënten en 60 procent voldoet niet. 'Ze gebruiken bijvoorbeeld medicijnen voor andere ziektes, ze zijn ouder of hun lever of nieren werken niet optimaal.' Dat kan nogal wat uitmaken voor de effectiviteit en de bijwerkingen van een middel: de hoeveelheid medicijn die voor de studiegroep is vastgesteld, zal in de praktijk vaak niet voldoen. Alleen wie merkt dat als dat niet wordt gecontroleerd?

Regelmatig bloedonderzoek is de oplossing. 'Dat deden we nooit bij kankerpatiënten maar dat is echt hard nodig', zegt Mathijssen. 'We geven per patiënt duizenden euro's uit voor een behandeling, met één buisje bloed kunnen we zien of die behandeling kans van slagen heeft.' Hij geeft een voorbeeld: tamoxifen, een veelgebruikt middel tegen borstkanker, kost zo'n 30 cent per dag. Maar als een borstkankerpatiënt ongemerkt een te lage spiegel van dat medicijn in haar bloed heeft, werkt het niet meer en komt de kanker mogelijk terug. Dan komt ze uit bij een middel als lapatinib, dat 300 keer zo duur is (92 euro per dag). Terwijl ze misschien nog jaren verder had gekund met een hogere dosis van het goedkope medicijn.

Vier academische ziekenhuizen en het Antoni van Leeuwenhoek werken sinds kort samen in een consortium en doen onderzoek met het doel patiënten de juiste dosis van een geneesmiddel te geven. Het consortium onderhandelt met een aantal geïnteresseerde farmaceutische bedrijven. 'Onze onderzoeken kunnen ertoe leiden dat een bepaald medicijn langer wordt gebruikt en dat kan fabrikanten voordeel opleveren.'

Beeld reuters

Innemen met cola, of met een hamburger

Pillen innemen met water, en op een nuchtere maag. Dat standaardadvies is mogelijk hier en daar aan vervanging toe. Rotterdamse wetenschappers ontdekten vorig jaar dat erlotinib, een veelgebruikt medicijn tegen longkanker, veel beter in het bloed wordt opgenomen als patiënten de pillen innemen met een glas cola, een extreem zure drank. 'De medicijnen dobberen dan een tijdje in een zuurbad in de maag', verduidelijkt hoogleraar Ron Mathijssen (Erasmus MC), en die zure omgeving leidt tot een betere opname in het bloed. Het eerste onderzoek, bij 28 longkankerpatiënten, leverde zo'n fascinerend resultaat op dat Mathijssen en zijn collega's verder gaan zoeken, bij een grotere groep patiënten en met meer medicijnen. Stel dat het cola-effect standhoudt, dan kunnen patiënten mogelijk met een lagere dosis toe, wat de kosten fors kan drukken. Erlotinib kost een paar duizend euro per patiënt per maand.

Er zijn ook dure medicijnen die sneller in het bloed terechtkomen als ze worden ingenomen met vet. Combineer ze met een bakje volle yoghurt en er komt drie keer zo veel medicijn in het bloed, eet er een hamburger bij en dat loopt op tot vier keer zo veel. Dat is alleen een lastig voedingsadvies, erkent Mathijssen. 'Om tegen patiënten te zeggen: eet u een vette maaltijd en neemt u maar een halve dosis, dat is link. Stel dat ze een keer ziek zijn en geen vet kunnen eten, dan komt hun behandeling in gevaar.' Beter idee: anti-kankerpillen standaard oplossen in olie. Alleen die pillen zijn er nog niet.

Een medicijnvakantie

Het was een paar jaar geleden een toevallige ontdekking: toen Britse patiënten met nierkanker stopten met hun behandeling omdat de bijwerkingen te heftig waren, zagen hun artsen tot hun verbazing dat de tumoren zich koest hielden of zelfs wat kleiner werden. Patiënten krijgen nu continu medicijnen totdat de kankercellen daar ongevoelig voor worden en gaan groeien. Dan wordt de behandeling definitief gestaakt of wordt uitgekeken naar een alternatief. Maar kennelijk is het ook mogelijk om tussendoor af en toe met een behandeling te stoppen, zegt hoogleraar Sleijfer, en de kuur pas weer op te pakken als de tumor opnieuw gaat groeien. Een drug holiday noemen onderzoekers dat: even vakantie van de medicijnen.

René Bernards, hoogleraar moleculaire carcinogenese in het Antoni van Leeuwenhoek, ontdekte twee jaar geleden dat patiënten met een melanoom die een duur medicijn slikken er baat bij hebben om daar af en toe mee te stoppen. De melanoomcellen (een agressieve vorm van huidkanker) worden snel resistent: ze weten te ontsnappen aan het medicijn zodat ze kunnen doorgroeien. Door even te stoppen, verdwijnt de resistentie en worden de tumorcellen opnieuw gevoelig voor het medicijn.

Sleijfer zou graag onderzoeken of zo'n op-en-af-schema hetzelfde effect heeft als continu doorbehandelen, zoals nu vaak gebeurt. Als dat zo is, biedt dat twee voordelen: af en toe rust voor de patiënt, minder bijwerkingen en lagere kosten. Het is een onderwerp waar de farmaceutische industrie geen grote belangstelling voor heeft, zegt hij: minder medicijnen geven, dat is immers niet direct in het belang van de fabrikanten. Hij heeft zijn hoop gevestigd op andere financiers. 'Dit onderzoek betaalt zichzelf terug. Als je met de helft van de medicatie toe kan, levert dat nogal wat op.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden