Reconstructie Veelbelovend kankermedicijn

Hoe kanker­patiënten misschien geholpen kunnen worden met de erfenis van Els Borst

Een Nederlandse chemicus probeert met de erfenis van zijn schoonmoeder – en de trouwkoffer van zijn assistent –  een veelbelovend kankermedicijn terug te halen dat van de markt is verdwenen.

Els Borst Beeld Hollandse Hoogte, bewerking Manon van der Zwaal

Precies vijf jaar nadat zijn schoonmoeder Els Borst op een avond in haar eigen huis werd vermoord, stapt chemicus Sjaak Neefjes op het vliegtuig naar India, om daar uit haar naam een beloftevol kankermedicijn te laten maken. Natuurlijk zal hij aan haar denken als hij boven de Arabische Zee vliegt, zegt hij, maar daar heeft hij haar sterfdag niet voor nodig. ‘Ik had een hele goede band met haar, ze was zeer geïnteresseerd in mijn werk. Ik heb haar nog verteld dat ik hiermee bezig was, dat vond ze prachtig.’

Geen makkelijke missie

Aclarubicine, zo heet het medicijn dat Neefjes al jaren intrigeert, door hem bijna liefdevol afgekort tot acla. Vanaf het moment dat hij in het lab de bijzondere eigenschappen van het middel heeft gezien, is hij vastbesloten om het terug te halen, terug naar de Nederlandse ziekenhuizen en misschien wel naar heel Europa, waar het begin deze eeuw geruisloos van de markt verdween. Het medicijn kan het leven van patiënten met leukemie verlengen, weet hij, en sommigen misschien wel genezen. En er zijn aanwijzingen dat het ook bij andere, lastig te behandelen vormen van kanker van waarde kan zijn.

Makkelijk is die missie niet, het is een avontuur dat hem al ruim zeven jaar bezighoudt en waarin de trouwkoffer van zijn Chinese onderzoeker, een Finse vriezer met bacteriën en een biotechbedrijf in India een prominente rol spelen.

Nu is alleen nog een laatste zetje nodig en daarom is Neefjes met twee collega’s op weg naar Ahmedabad, waar ze in vaten van vijfduizend liter het medicijn moeten gaan brouwen. De Indiase biochemici slaagden er steeds niet in om de stof goed te zuiveren, een absolute vereiste voordat de productie in gang kan worden gezet.

Nagedachtenis

Neefjes is medefinancier van de productie, en dat doet hij op bijzondere wijze, via de erfenis van zijn schoonmoeder. Zijn vrouw Andra, de dochter van Els Borst, vond het passend, vertelt hij, om het geld daaraan te besteden. ‘Els heeft veel voor kankerpatiënten gedaan, als minister maar ook daarna.’

Drie dagen eerder is hij met de familie op een herdenkingsbijeenkomst in Den Haag geweest waar D66-partijgenoten Pia Dijkstra en Petra Stienen haar memoreerden. Borst, oud-minister van Volksgezondheid en minister van Staat, was ‘een arts in de politiek’, zei Dijkstra daar. Een erudiete vrouw die de zorg voor anderen hoog in het vaandel had, zachtmoedig maar ‘met staal in haar fluwelen handschoenen’. Ze werd omgebracht in haar eigen huis, door een psychiatrische patiënt, zo bleek pas veel later, die vertelde dat hij een goddelijke opdracht had gekregen haar te vermoorden omdat zij verantwoordelijk was voor het euthanasiebeleid.

‘Wat er is gebeurd kunnen we niet veranderen’, zegt Neefjes. ‘Maar wij willen niet dat ze wordt herinnerd om haar dood. Ze moet worden herdacht om wat ze in haar leven heeft gedaan, niet om hoe ze is geëindigd. Daarom gebruiken we haar geld om een medicijn terug te brengen naar de patiënt. Dat vinden wij een mooie nagedachtenis.’

Lachend: ‘Goed dat we van tevoren niet wisten hoe moeilijk het zou worden. Anders hadden we het misschien niet aangedurfd.’

‘Een topplan’

Het is begin 2013 als celbioloog Baoxu Pang in het lab van Sjaak Neefjes een ontdekking doet die wereldwijd opzien baart. Doxorubicine, een veelgebruikt chemomiddel, werkt anders dan altijd is aangenomen. Het middel maakt niet alleen breuken in het dna, waardoor de tumorcel niet meer kan delen, maar zet daar ook groepen genen aan of juist uit waardoor eiwitten die betrokken zijn bij bijvoorbeeld groei of celdeling anders actief worden. Pang haalt er vakblad Nature Communications mee.

Treedt dat nieuw ontdekte werkingsmechanisme ook op bij soortgelijke chemomiddelen, die op dezelfde manier worden gemaakt, vraagt hij zich af. En zou dat gevolgen kunnen hebben voor de behandeling van patiënten? Pang, die een paar jaar eerder vanuit China naar het Antoni van Leeuwenhoek is gekomen, herinnert zich een vergelijkbaar medicijn dat in Europa allang is verdwenen maar in zijn land nog wordt gebruikt: aclarubicine. Het wordt in Azië met succes ingezet tegen acute myeloïde leukemie (AML), een vorm van bloedkanker die in het beenmerg ontstaat.

‘Sjaak, zal ik hier wat acla kopen?’, mailt hij als hij in het noorden van China op huwelijksreis is. Sjaak vindt het ‘een topplan’. De potjes die Pang aanschaft in een Chinees ziekenhuis komen in de trouwkoffer mee terug naar Amsterdam.

Dan volgt een tweede ontdekking, een vondst met verstrekkende gevolgen. Pang ontdekt dat aclarubicine géén dna-breuken maakt, maar kankercellen doodt louter door genen aan en uit te zetten. Daarmee is het opeens een heel ander medicijn.

In de medische literatuur vinden Neefjes en zijn collega’s tientallen onderzoeken uit China en Japan bij patiënten met AML. Hun overleving neemt door de aclarubicine gemiddeld met bijna een jaar toe. De Aziatische artsen zien bovendien bij 30 tot 60 procent van alle patiënten een complete remissie, dat wil zeggen dat er geen kankercel meer te vinden is, en dat vergroot de kans op genezing.

Celbioloog Baoxu Pang en chemicus Sjaak Neefjes in het Leids Universitair Medisch Centrum. Beeld Judith Jockel

Grote kansen

In het Neefjes-lab wordt nog iets anders ontdekt: de bestaande chemomiddelen die bij acute leukemie worden gebruikt, kunnen ernstige schade aan het hart opleveren. Neefjes komt, als voorzitter van de wetenschappelijke raad van Kika, de stichting Kinderen Kanker Vrij, op bijeenkomsten jongvolwassenen tegen die ooit met de hoogste dosis chemo zijn behandeld en nu als dertiger een harttransplantatie nodig hebben. Oudere patiënten met AML (de helft van de patiëntengroep) krijgen vaak minder of helemaal geen chemo omdat hun hart dat niet aankan, wat hun overlevingskansen fors verkleint. Maar acla werkt anders en laat het hart ongemoeid. Dat biedt grote kansen voor de ruim 700 Nederlandse patiënten die jaarlijks AML krijgen. Als de Aziatische cijfers kloppen, dan zou het middel hier iedere week het leven van twee patiënten kunnen verlengen of zelfs redden.

Alleen, het is in Europa nergens meer te krijgen. Neefjes probeert te achterhalen waarom het medicijn is verdwenen maar krijgt de vinger er niet achter. Volgens het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is het middel in Nederland niet eens op de markt geweest.  Van Deense onderzoekers, die er twintig jaar geleden lovend over schreven, hoort Neefjes dat sprake was van ‘commerciële redenen’.  Het medicijn werd geproduceerd door een klein bedrijf en is vermoedelijk vermalen in de marketingmachine van de grote farmaceuten die vergelijkbare chemomiddelen produceerden. Neefjes kan het medicijn in China kopen maar dan mag hij het hier niet aan patiënten geven, krijgt hij te horen, omdat onduidelijk is of het productieproces wel aan alle Europese eisen voldoet. 

Zoektocht over de wereld

‘Ja, en wat doe je dan? Denk je: dat is nou jammer, of ga je proberen de stof terug te halen?’ In zijn werkkamer, vlak bij het lab waar hij als hoogleraar chemische immunologie graag vertoeft, spreidt Sjaak Neefjes enthousiast de armen. Zijn tongval verraadt een West-Friese herkomst, op de universiteit kennen ze zijn koppigheid. Een collega heeft hem al gekscherend Sjacla gedoopt. ‘Hoe vaak heb je als wetenschapper nou de kans om een stofje toe te voegen aan het chemisch repertoire in de kliniek?’, zegt hij. ‘Die kans ligt in de buurt van nul en wij krijgen die kans. Dan moeten we onze uiterste best doen.’

Neefjes begint aan een zoektocht die hem de wereld over stuurt. Van Japan tot Italië, Canada en China: bedrijven zijn niet geïnteresseerd, vragen veel te veel geld of kunnen het medicijn niet in een grote hoeveelheid maken. De stof is van het patent af, er valt niet veel op te verdienen. Bovendien is de productie ingewikkeld. Aclarubicine wordt gemaakt door Streptomyces-bacteriën, die gewoon in de grond zitten. Ze moeten worden geselecteerd, zodat alleen de harde werkers overblijven, en dan, in de woorden van Neefjes, ‘een beetje worden gepest’, zodat ze door fermentatie in grote vaten flinke hoeveelheden van het antikankermiddel gaan maken. Neefjes, opgewekt: ‘Het is als bier brouwen, maar het duurt wat langer en het is giftiger.’

Onderzoek met acla

Vorig jaar kregen 747 patiënten acute myeloïde leukemie (AML), zo blijkt uit cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie. Jonge patiënten hebben de beste kansen, vertelt Hendrik Veelken, hematoloog in het LUMC: zij krijgen een intensieve chemokuur en soms daarna een stamceltransplantatie waarna 35 tot 40 procent overleeft. Van de 65-plussers, de helft van alle patiënten, is 5 tot 15 procent na vijf jaar nog in leven. Omdat de klassieke chemomiddelen die worden gebruikt hartschade kunnen veroorzaken, en ouderen vaak bijkomende ziektes hebben, krijgen zij een zwakkere of helemaal geen kuur.

Dit najaar willen artsen in vier academische ziekenhuizen beginnen met een onderzoek naar het effect van het chemomiddel aclarubicine, zegt Laurel Schunselaar, die de klinische studie coördineert. Daaraan doen zestig AML-patiënten mee die niet op de standaardbehandeling hebben gereageerd of bij wie de ziekte is teruggekomen.

Aclarubicine beschadigt het hart niet en dat kan de kansen van veel oudere patiënten mogelijk verbeteren, zegt Veelken, onderzoeksleider. ‘Als patiënten zo opknappen dat ze in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie, komt overleving ook voor mensen boven de 65 serieus in zicht.’

Bedrijf in India

Net als hij vreest dat alle wegen doodlopen, komt hij in contact met de man van een collega die verstand heeft van de farmaceutische wereld en partner wordt in zijn zoektocht. Hij vindt na bestudering van oude patenten een Finse biochemicus die dertig jaar geleden aclarubicine heeft gemaakt voor de Russische markt. Kristiina Ylihonka weet nog hoe enthousiast ze was toen ze hoorde dat de Nederlanders het geneesmiddel wilden terughalen. ‘Dat medicijn was zo goed’, mailt ze. Neefjes’ partner haalt haar over om mee te helpen. Ylihonka heeft de bacteriën nog in de vriezer liggen, ze kent de fermentatiemethode, weet hoe het spul gezuiverd moet worden. Aan de universiteit van Turku, in zuidwest-Finland, worden de bacteriën onder haar leiding weer tot leven gewekt en tot productie aangespoord. In de herfst van 2017 hoort Neefjes dat er 1.700 kilometer verderop in een Fins lab een heel klein beetje geel poeder is gemaakt: zuivere aclarubicine.

Maar hoe gaan ze erin slagen om genoeg te maken voor patiënten? Hoe komen ze aan een biotechbedrijf dat zo’n stof in opdracht wil maken terwijl onduidelijk is hoeveel er in de toekomst van kan worden geproduceerd? Neefjes’ partner vindt een bedrijf in India. De bacteriën uit Finland gaan op het vliegtuig naar Ahmedabad waar wordt begonnen met proefdraaien voor een grootschalige productie. De antikankerstof moet worden gemaakt onder zogeheten GMP-condities, wat erop neerkomt dat iedere stap zo wordt vastgelegd dat die reproduceerbaar is. Dat kost tijd, beseft Neefjes, die graag vaart wil maken: ‘Er komen pakken papier bij kijken.’

Met de fabriek in India op stoom, nadert het moment waarop een koerier een kilo medicijn komt afleveren in Leiden, waar Neefjes inmiddels met zijn onderzoeksgroep vanuit Amsterdam naartoe is verhuisd. En wat dan? Nederlandse artsen hebben nooit van aclarubicine gehoord, dus er moet een onderzoek komen bij patiënten, realiseert hij zich, om duidelijk te maken dat het medicijn nuttig is. En als de resultaten net zo goed zijn als in China, moet het middel opnieuw worden geregistreerd bij de EMA, de Europese medicijnautoriteit. Zodat alle patiënten, ook elders in Europa, er baat bij kunnen hebben. Daar is een bedrijf voor nodig, dat kan gaan onderhandelen met de EMA.

Academische farma

‘Wij doen het niet voor het geld maar voor het goede’, zegt hematoloog Hendrik Veelken over de inspanningen om aclarubicine weer bij patiënten te krijgen. Het is het derde voorbeeld in korte tijd waarbij wetenschappers zich succesvol op de farmamarkt begeven. Het AMC kondigde vorig jaar aan om een medicijn tegen een zeldzame ziekte zelf te gaan bereiden omdat het vanwege de hoge prijs niet meer vergoed dreigde te worden. Een paar maanden later volgde het Antoni van Leeuwenhoek, dat besloot om een extreem duur kankermedicijn zelf te gaan maken.

In januari 2018, ver voordat duidelijk is wanneer de aclarubicine in India klaar zal zijn, krijgt Neefjes 1,2 miljoen euro subsidie van KWF Kankerbestrijding voor een groot onderzoek in vier academische centra. KWF-directeur Fred Falkenburg is enthousiast. ‘Dit is een medicijn met een heel ander werkingsmechanisme in de kankercel en het heeft daardoor mogelijk minder bijwerkingen. Het kan vaker en aan meer patiënten worden gegeven. Dat zou weleens een grote impact kunnen hebben.’

Hematoloog Hendrik Veelken Beeld Judith Jockel

Maar de investeerders die Neefjes benadert, reageren lauw. Winst valt er immers nauwelijks te maken. Daarom richt hij met drie partners zelf een bedrijf op, dat de productie gaat regelen en de grondstof zal leveren voor het onderzoek bij patiënten. De registratie van het medicijn wordt de volgende hindernisbaan, maar Neefjes en zijn partners zijn ervan overtuigd dat ze niet meer zullen struikelen: ‘Dit middel komt er, welke hobbels we ook nog zullen tegenkomen.’

Haast

Thuis in Amsterdam vertelt hij kort over het bijzondere contact met zijn schoonmoeder. ‘Ze ging vaak mee op vakantie naar Italië. Dan namen Andra en de kinderen de trein en reed ik er met mijn schoonmoeder in de auto heen. We spraken over van alles en nog wat, over de politiek maar ook over mijn werk.’ Halverwege zijn avontuur overleed ze. Haar dood emotioneert hem nog altijd. ‘We zijn heel terughoudend met praten over de moord. Het is sensatie en dat zoeken we niet.’

Zonder haar erfenis zou het nooit zijn gelukt om het medicijn naar Nederland te halen, zegt hij. Misschien dat we het geld ooit terugverdienen, als het middel eenmaal is geregistreerd maar daar gaat het niet om, benadrukt hij. ‘Wij vinden dit passen bij onze herinnering aan haar.’

Bewonderenswaardig, zegt KWF-directeur Falkenburg, dat Neefjes het er na zijn ontdekking in het lab niet bij heeft laten zitten. ‘Je hebt een visionair nodig, iemand die zich inzet om het voor elkaar te krijgen’, zegt ook hematoloog Hendrik Veelken, die straks de klinische studie gaat leiden.

Neefjes heeft haast. ‘Nog langer wachten betekent dat patiënten kansen worden onthouden, en dat voelt niet goed.’ Daarom gaat hij met chemicus Dennis Wander en een Finse collega mee naar India om daar alles nog eens door te spreken en de productie vlot te trekken. ‘Hopelijk zit ik straks opgelucht in het vliegtuig terug’, zegt hij.

Twee weken later meldt hij zich enthousiast aan de telefoon: de grote kweek kan in gang worden gezet. Als alles meezit komt de stof aan het einde van de zomer naar Nederland. Dan moet het eerst naar de apotheek van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam, de enige plek in Nederland waar kan worden getest of kankergeneesmiddelen voldoen aan de kwaliteitseisen. Pas daarna kan apotheker Henk-Jan Guchelaar het in Leiden klaarmaken voor de patiënt. En dan, in het najaar, kan na zeven jaar het onderzoek beginnen. Neefjes: ‘Straks worden de eerste Nederlandse patiënten behandeld met een medicijn dat is betaald uit de erfenis van Els. Dat zou ze prachtig hebben gevonden.’

Asbestkanker

De jonge Leidse onderzoeker Baoxu Pang koopt op een van de reizen naar zijn thuisland China twaalf potjes aclarubicine, laat ze in het lab van een vriend in zakjes verpakken en stuurt ze op naar Nederland. Die enorme voorraad maakt het opeens mogelijk om het medicijn ook bij andere tumoren te testen. Bij asbestkanker bijvoorbeeld, waar technisch geneeskundige Laurel Schunselaar opmerkelijke resultaten ziet, althans in een kweekbakje.

Schunselaar ontwikkelt voor haar promotie-onderzoek over asbestkanker een persoonlijke behandeling: ze bedenkt een methode om uit het vocht achter de longen van patiënten tumorcellen te isoleren en laat die groeien in het laboratorium. In die celkweek test ze verschillende chemomiddelen. In zeven van de elf gevallen reageert de tumor in de patiënt op dezelfde manier als de cellen van de patiënt in het kweekbakje. Aclarubicine werkt in alle gevallen heel erg goed. Doel is om dat medicijn in de toekomst ook bij asbestkanker te mogen gebruiken. Het LUMC denkt na over een onderzoek bij deze patiënten.

Laurel Schunselaar coördineert de klinische studie. Beeld Judith Jockel
Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden