Hoe een Indiaas minivisje de medische wereld veroverde

De zebravis is niet meer weg te denken uit het ziekenhuislab. De organen van het Aziatische zoetwatervisje vertonen opvallende gelijkenis met die van de mens.

De zebravis is een soort nieuwe muis in onderzoeksland.

In een kelder van het Erasmus MC in Rotterdam ruikt het naar oceaan. Waar je een parkeergarage zou verwachten, zwemmen duizenden kleine visjes in honderden gestapelde aquaria: slapeloze visjes, visjes met een oogafwijking, parkinson, kanker of dementie en visjes met oplichtende bloedbanen en groen kloppende hartjes.

Elk zichzelf respecterend academisch ziekenhuis heeft tegenwoordig een zebravissenlab. Het is wellicht een wat dubieuze status, maar het tropische minivisje is een van de hoofdrolspelers in het medische onderzoek.

Alleen al de afgelopen maand liet de zebravis zien hoe het centrale zenuwstelsel op een suikerstofwisselingsstoornis reageert, welke enzymen een rol spelen bij herstel van een beschadigde ruggenwervel en welke behandelingen enkele ernstige ontstekingsreacties kunnen voorkomen.

Dat is niet alleen goed nieuws voor de vis, maar ook voor de mens. Je zou het op het eerste gezicht niet zeggen, maar de organen van het Aziatische zoetwatervisje vertonen opvallende gelijkenis met die van ons.

De zebravis komt genetisch voor 70 procent met de mens overeen. De muis lijkt met 80 procent overlap meer op ons, maar een nieuwe generatie muizen kweken kost veel meer tijd dan een nieuwe generatie zebravisjes. Ook zijn vissenembryo's makkelijker te bestuderen omdat ze buiten de moedervis groeien.

Zebravissen zijn, als eenvoudigsten onder de gewervelden, al sinds de jaren zestig troeteldiertjes voor ontwikkelingsbiologen. Een perfect genetisch model: klein en handzaam, met een transparant buitenbaarmoederlijk embryo waarvan elk ontwikkelingsstadium onder de microscoop tot in detail bestudeerd kan worden.

Je ziet het bloed stromen, het hartje kloppen, ook de darmen, wervelkolom en hersenen zijn duidelijk zichtbaar.

Knutselen met genen

Aanvankelijk werd de zebravis vooral gebruikt voor zogeheten 'voorwaartse' genetica: het screenen op veranderingen bij visjes die uit chemisch behandeld sperma zijn gegroeid. Willemsen is vooral geïnteresseerd in het modernere 'reversed genetics', dat gebruikt wordt bij functionele genetica: eerst een patiënt, dan de genen ontdekken en dan de functies van die genen ontrafelen. Rotterdam is een wereldwijde voorloper op dit terrein; de onderzoekstechniek wordt internationaal steeds meer toegepast in het genetisch laboratoriumonderzoek. Met de komst van de nieuwste gentechniek CRISPR-Cas zijn de mogelijkheden schier oneindig, denken onderzoekers. Waar een gen-modifciatie aanvankelijk alleen voor het gemodificeerde dier gold, dragen bij CRISPR-Cas ook alle nakomelingen de aangepaste codering.

Label

En de ontwikkeling gaat als een razende. Vrouwtjes leggen wekelijks twee- tot driehonderd eitjes, de larfjes zijn binnen drie dagen volgroeid: overzichtelijker kan het bijna niet. Hoe groter de mogelijkheden voor het bestuderen en manipuleren van dna, hoe interessanter het zebravisje is geworden.

In het Rotterdamse lab heeft elke bak een label: geboortedatum, genetische bijzonderheden, afdeling en onderzoeker. Om de omstandigheden optimaal te maken, bootsen de labmedewerkers de natuurlijke leefomgeving van de visjes (zoetwaterpoelen in India) zo goed mogelijk na. Het dag- nachtritme wordt gefingeerd en de dierverzorgers kweken verse pekelkreeftjes (vandaar de overweldigende oceaangeur) en pantoffeldiertjes als voedsel.

Omdat de vissen eitjes leggen na een moesson, simuleren de verzorgers met het toevoegen van water regenval, die vrouwtjes in de stemming brengt. In aparte bakjes leggen ze hun eitjes waarna een mannetje eroverheen zwemt terwijl hij wolken sperma uitstoot.

Het was Rob Willemsen (60) die de zebravis vijftien jaar geleden naar Rotterdam bracht. Met een jonge dierverzorger die op zijn vrije zaterdag in een aquariumspeciaalzaak werkte, bouwde Willemsen, inmiddels hoogleraar functionele neurogenetica in het Erasmus MC, in 2002 het eerste lab. Drie groene aquaria met pompjes uit de lokale dierenwinkel. De visjes haalden ze bij een kweker in Hellevoetsluis.

Willemsen sprak met iedereen, hield lezingen, probeerde collega-onderzoekers te overtuigen: de zebravis had de toekomst. Heb je Rob weer met zijn vissen, dachten sommigen. Maar Willemsen voelde het goed aan, want in de jaren die volgden werd de zebravis een soort nieuwe muis in onderzoeksland.

Een beetje onderzoeksmuis laten opgroeien kost al gauw een jaar, zegt Willemsen. Een gemanipuleerde zebravis heb je in een paar dagen. Tel uit je winst.

Tot een leeftijd van vijf dagen vallen de vissenlarfjes bovendien niet onder de proefdierwet omdat ze niet gevoerd hoeven te worden (Willemsen: 'geen idee waarom dit een criterium is'), waardoor aan het onderzoek tot dat moment geen commissie dierproeven te pas komt.

Duizenden zebravisjes zwemmen in gestapelde aquaria in het lab van het Erasmus MC in Rotterdam. Beeld Adrie Mouthaan

Spierziekte ALS

Sinds hun genoom (de gehele genetische code van een levend wezen) bekend is, worden zebravisjes steeds meer gebruikt bij onderzoek naar ernstige erfelijke aandoeningen. Door bij de visjes genen uit te schakelen of juist extra actief te laten werken.

In het Erasmus MC loopt een onderzoek naar een erfelijke vorm van de spierziekte ALS, die veroorzaakt wordt door een mutatie in het C9orf72-gen. Je ziet het niet aan de rusteloos rondzwemmende visjes in de bakken, maar de vissen maken in hun zenuwcellen een toxisch eiwit aan waardoor de cellen dood gaan. Zodra dit gebeurt, zullen de zenuwcellen fluorescerend oplichten onder de microscoop. Willemsen hoopt hiermee meer inzicht te verkrijgen in het ontstaan van ALS.

Een volgende stap in het onderzoek is het toevoegen van medicijnen aan het water die het doodgaan van de zenuwcellen moeten voorkomen. 'Op die manier hopen we aanknopingspunten te verkrijgen voor nieuwe vormen van therapie', zegt Willemsen.

De meest gebruikte techniek in het zebravissenonderzoek stamt uit de jaren negentig, legt Willemsen uit. Via een injectie met chemisch bewerkte moleculen, morfolino's geheten, kan een onderzoeker elk willekeurig gen uitschakelen. Op die manier kan hij achterhalen welke rol dit gen speelt bij een ziekte.

Met behulp van fluorescerende kleurstoffen kunnen de onderzoekers precies zichtbaar maken welke moleculen, wanneer en in welke cellen van het vissenlarfje actief zijn.

Willemsen trekt een koelkast open. Uit de boxen klinkt Shape of You van Ed Sheeran. 'Dit is de kraamkamer', zegt de hoogleraar. Wijzend op de speldenknopjes in schaaltjes.

Nee, zebravissen vervangen muizen niet, zegt Willemsen, elk dier heeft zijn onderzoekswaarde. Maar de voorkeur van Willemsen is evident. 'Kijk maar eens op YouTube naar een filmpje van de ontwikkeling van de eerste 24 uur van een zebravissenembryo. Dan ben je geheid verkocht.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden