Hij wordt al dertig jaar aangekondigd: een bloedtest die kanker opspoort - waarom is die test er nog niet?

Boston, 1986. Net ten zuiden van de Charles-rivier, in een van de bijna-driehoekige gebouwen van het Beth Israel-ziekenhuis, werkt radioloog Eric Fossel aan het idee dat kankeronderzoek voorgoed naar een ander niveau zal tillen. In die tijd is al bekend dat een kwaadaardige tumor zijn aanwezigheid verraadt door in het bloed reststoffen te dumpen, net zoals een vieze fabriek opvalt omdat die nabijgelegen wateren vervuilt. Om een tumor te vinden hoeft Fossel alleen maar de unieke afvalstoffen van kanker in het bloed te herkennen, en met slim gebruik van een molecuuldetectieapparaat lukt hem dat: met bijna 100 procent zekerheid weet hij kanker op te sporen.

Fossels ontdekking ging de wereld over. Eerst verscheen die in het gezaghebbende New England Journal of Medicine, niet te missen voor collega-wetenschappers, vervolgens in kranten als The New York Times. Het nieuws bereikte ook Nederland via onder meer de Volkskrant en NRC Handelsblad. Met een klein voorbehoud, dat wel. Het zou 'nog zeker twee jaar' duren voordat de test 'op grote schaal' kon worden ingezet, zei Fossel overal netjes.

Die twee jaar verstreken. En de test kwam niet. Wel rees er twijfel: opmerkelijk genoeg bleek Fossels test alleen in zijn eigen lab te werken. In andere laboratoria faalde de bloedmeting keer op keer: daar kon niemand er kankerpatiënten mee onderscheiden van gezonde mensen. Inmiddels zijn we dertig jaar verder. Pogingen om met een bloedtest een vroegtijdige kankerdiagnose te stellen, lopen sindsdien in de honderden, zo niet duizenden. Recentelijk nog: begin dit jaar rapporteerden Amerikaanse onderzoekers over een bloedtest die acht soorten kanker kon detecteren. En in 2015 meldde het VU medisch centrum in Amsterdam een 'doorbraak' met een kankerbloedtest. Hoofdonderzoeker Tom Würdinger sprak toen de verwachting uit dat de test 'over vijf jaar' zou verschijnen, in 2020 dus.

Gefrustreerd

De testtechnieken zijn de afgelopen decennia steeds vernuftiger geworden, maar het patroon lijkt nog niet doorbroken: vrijwel alle ontdekkingen die tot nu toe als 'doorbraken' werden gebracht waarop we slechts een paar jaar hoeven te wachten, zijn er niet gekomen. Hoe kan dat? En wanneer komen die bloedtests dan wel?

'Ik ben er tamelijk gefrustreerd over', zegt patholoog Gerrit Meijer van het Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis, tevens hoogleraar aan het UMC Utrecht. 'De meeste kankerdiagnoses worden nog steeds gesteld met een techniek die is gebaseerd op sterk water, kaarsvet, waterverf en een instrument dat is uitgevonden in de 17de eeuw.' Met andere woorden: een patholoog zet een stukje mogelijk ziek weefsel van de patiënt op sterk water, maakt dat hard met kaarsvet, snijdt het in plakjes en bekijkt die met hulp van een kleurstof onder de microscoop.

Toch is het logisch dat er juist bij kanker een enorme behoefte bestaat aan een doorbraak om de ziekte vroegtijdig te herkennen. Een kwaadaardig gezwel opsporen voordat het uitzaait of zelfs maar zichtbaar is op een röntgenfoto kan namelijk veel opleveren: op dat moment valt de ziekte nog vaak redelijk te bestrijden, doorgaans met minder ingrijpende behandelingen voor patiënten en lagere zorgkosten.

Zo overleeft meer dan 90 procent van de borstkankerpatiënten langer dan vijf jaar als artsen er in een vroeg stadium bij zijn. Bij stadium vier, wanneer de kanker uitzaait, is dat nog maar een kwart. Ook bij andere behandelbeslissingen kan zo'n test nuttig zijn, weet Meijer. 'Bij 80 procent van de patiënten met darmkanker in stadium twee komt de ziekte niet terug na de operatie, dus die geven we geen aanvullende chemotherapie meer. Maar het zou toch prettig zijn om patiënten die daar wel baat bij hebben op tijd te herkennen. Dat kunnen we nu nog niet.'

Tekst gaat verder onder de foto.

Geflopt

Met bijna vierduizend vermeldingen in de wetenschappelijke literatuur is de bloedtest van Emanuel Petricoin voor eierstokkanker de grootste flop. Na hooggespannen verwachtingen in 2002 is er niets meer van vernomen.

Wetenschappers bij Johns Hopkins University kregen een rechtszaak aan de broek, nadat ze miljoenen dollars van het bedrijf Onconome zouden hebben verspild aan kankerbloedtests die gedoemd waren te mislukken. De tests waren niet beter dan 'een munt opgooien', luidde de aanklacht.

Geen gebrek aan geld

Volgens hoogleraar klinische epidemiologie Patrick Bossuyt van de Universiteit van Amsterdam (UvA) is die grote behoefte aan scherpe diagnostiek een reden dat subsidieverstrekkers en andere geldschieters al tientallen jaren keer op keer de portemonnee blijven trekken voor een veelzeggende kankertest.

Geldgebrek speelt dus geen rol bij het uitblijven van zo'n test. Des te meer voedt geld de stortvloed aan beloften. 'Het zijn vooral de tekortkomingen van de onderzoeken zelf waardoor de performance in de praktijk achterblijft', zegt Bossuyt. Labs werken langs elkaar heen en onderzoekers gaan nauwelijks na of een hoopgevend testresultaat meer was dan een toevalstreffer. Zo worden er veel middelen verspild die weinig meer opleveren dan valse hoop, constateren Bossuyt en de kritische onderzoeker John Ioannidis in een analyse voor het tijdschrift Clinical Chemistry.

Details

Maar er liggen kansen. Hoopgevende kankertests kunnen alsnog werkelijkheid worden als wetenschappers een aantal dingen drastisch anders gaan doen. Onderzoekers moeten bijvoorbeeld heel banale details in de gaten houden die de testuitslag kunnen beïnvloeden. Dat zegt Wilma Mesker, kankeronderzoeker aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). 'Je kunt al in de problemen komen als de fabrikant plotseling een nieuw type laboratoriumbuisjes aanlevert. Staat de vriezer niet op exact dezelfde temperatuur ingesteld, dan krijg je ook een andere uitslag.'

Die gevoeligheid is funest voor het breed inzetten van een test, zegt Meijer, omdat het ene onderzoekslaboratorium dingen vaak nét iets anders doet dan de ander. 'Het gebrek aan standaardisatie in het onderzoek doet denken aan de spoorwegen in de 19de eeuw', zegt Meijer. 'Toen hadden verschillende trajecten ook allemaal verschillende spoorbreedtes.' Bij de mislukte test van Fossel was dat een deel van het probleem: hij gebruikte andere apparatuur dan zijn collega's die de test wilden herhalen.

Van die versnippering moeten onderzoekers af, vindt Meijer. Dat gaat hier en daar al beter. Verschillende onderzoekslabs binnen het LUMC houden zich bijvoorbeeld nauwgezet aan dezelfde testmethode. Voor Meskers onderzoek geldt nu een uitgebreid protocol: wie als proefpersoon meedoet aan een studie, krijgt een zakje met vooraf geselecteerde bloedbuisjes die identiek zijn voor elke deelnemer. Het pakketje bevat voor elk lab ook exact dezelfde instructies, zoals: zet de vriezer op -80 graden Celsius, centrifugeer de buisjes met een vast aantal omwentelingen per minuut.

Moonshot

Grote kankerprojecten zijn van alle tijden. Zo lanceerde de Amerikaanse president Richard Nixon in 1971 The War on Cancer. Nu loopt in de VS het zogeheten Cancer Moonshot-programma. Daarmee gaan miljoenen dollars naar kankeronderzoek, maar er is ook kritiek: volgens journalistiek onderzoek van STATnews.com zou het een egoproject zijn van miljardair Patrick Soon-Shiong om meer van zijn kankertests te verkopen en is er twee jaar na dato nauwelijks vooruitgang geboekt.

Misplaatst enthousiasme

Dan nóg is het oppassen geblazen om geen valse verwachtingen te wekken, blijkt uit een analyse van kankeronderzoeker Eleftherios Diamandis van de universiteit van Toronto. Veelbelovende bloedeiwitten die op kanker zouden wijzen en zo het nieuws halen, ook wel biomarkers genoemd, zijn meestal als eerste getest op patiënten met een vergevorderd stadium van uitgezaaide kanker. Dat de test dan iets oplevert is logisch: die mensen zijn al zo lang ziek dat ze sowieso veel afwijkingen in het bloed vertonen. Prima voor een proefronde, maar eerlijk is dat niet, schrijft Diamandis: op basis van extreme gevallen valt niet te zeggen of zo'n biomarker ook geschikt is voor het opsporen van kanker in een vroeg stadium.

Zulk misplaatst enthousiasme kan een bloedtest voortbrengen die misleidend is, zegt Bossuyt. Een voorbeeld daarvan is de PSA-test op prostaatkanker. Die kunnen artsen al decennia aanvragen, maar volgens de hoogleraar - en de Gezondheidsraad - is die test in de praktijk niet geschikt voor vroege opsporing, onder meer omdat in een onzekere ziektefase de kans op een foute diagnose te groot is.

Wil een nieuwe test wél kanker in een vroeg stadium opsporen, dan moet het onderzoek veel meer data over die prille ziektefase verzamelen. Dat doet Mesker nu: ze volgt jarenlang het bloedprofiel van willekeurige patiënten en gezonde proefpersonen en kijkt wie er kanker krijgt en wie niet. Dat maakt het mogelijk om naar subtielere verschillen te speuren die duiden op de groei van een kwaadaardig gezwel. 'Bij borstkanker weten we inmiddels dat er al veranderingen in het bloed optreden zo'n drie jaar voordat een tumor ontdekt wordt. We zijn nu op zoek naar signalen die verraden of een tumor agressief is.'

Methodologische draaikolk

Een nadeel van zo'n zoektocht naar subtiele bloedverschillen is dat deze alleen opvallen na ontzettend veel waarnemingen. Om die reden lopen er in Meskers onderzoek liefst 1.250 vrouwen mee met een borstkankergevoelige BRCA-afwijking. Niet zo groot als het bevolkingsonderzoek naar bijvoorbeeld darmkanker, maar ook niet een hoeveelheid mensen die in een handomdraai te regelen valt, weet de Leidse onderzoeker. Een proefpersoontekort is een typisch probleem voor dit soort onderzoek, blijkt uit de analyse van Bossuyt en Ioannidis. Veruit de meeste studies zijn gebaseerd op een te beperkte groep proefpersonen die allemaal hetzelfde ziekenhuis bezoeken met dezelfde labapparatuur. En áls er al een veelbelovend resultaat lijkt te zijn, bevestigt herhaalonderzoek dit vrijwel nooit.

Dat het LUMC uit die methodologische draaikolk wil ontsnappen is al een eerste stap, maar hoogleraar Meijer wil dat het overal gebeurt: hij wil het onderzoeksveld in Nederland met één grote infrastructuur gaan laten werken. 'Een soort Rijkswaterstaat voor biomarkeronderzoek', luidt Meijers omschrijving voor het plan, dat officieel Health-RI heet. In die samenwerking probeert hij voor wetenschappers, ziekenhuizen en biotechbedrijven het delen te vergemakkelijken van meetgegevens, onderzoeksprotocollen en toegang tot proefpersonen.

Die omslag betekent dat onderzoeksgroepen niet meer geïsoleerd in hun lab de ene biomarker na de ander 'ontdekken', maar dat ze actief gaan meehelpen om zo'n vondst door te ontwikkelen tot bloedtest, samen met ziekenhuizen en testontwikkelaars. Over de vraag hoe dat dan moet, heeft een werkgroep van de Europese Federatie voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (EFLM) een plan gemaakt. LUMC-hoogleraar Christa Cobbaert, die in die werkgroep zit, stelt dat daarin het klinische nut voor patiënten centraal staat: vooraf moet worden bewezen dat zo'n test gezondheidswinst gaat opleveren.

Punt is: op zo'n nieuwe werkhouding is de wetenschap nog niet toegerust. Onderzoekssubsidies gaan nog vaak naar kleine onderzoeksgroepen of één hoogleraar en beduidend minder naar projecten met een lange adem. En dan is er de publicatiedruk: spannende, positieve ontdekkingen leveren vaak een artikel in een wetenschappelijk tijdschrift op. Kritisch herhaalonderzoek en complexe samenwerkingen lang niet altijd. Niet alleen een nieuwe infrastructuur is een vereiste, ook de beloningsprikkels van het systeem moeten anders.

Vaart

Lukt dat allemaal, dan kan er wel eens vaart in het verhaal komen. Intussen komen de stippen op de horizon voor sommige onderzoekers dichterbij. VUmc-hoogleraar Tom Würdinger, die in 2015 zei dat zijn kankerbloedtest in 2020 zal verschijnen, is druk bezig die deadline te halen. Hij werkt aan een verbeterde versie van zijn eerste test, probeert die op representatievere proefpersonen uit en probeert er meer kankersoorten in te verwerken. Volgend jaar moeten de resultaten verschijnen.

Die moeten dan wel bruikbaar zijn, want vanaf dat moment rest er nog maar één jaar tot de deadline. Würdinger is voorzichtig optimistisch over de kans die te halen: 'Elke innovatie is moeilijk en komt niet van de ene op de andere dag. Of ik dan in 2015 heb gezegd: die test komt binnen vijf jaar - nou ja, er is zeker wel íéts binnen vijf jaar. Daarna kunnen we pas kijken hoe en wanneer zo'n test bij de mensen terecht kan komen.'