Het genetisch profiel van een borstkankertumor

Met de MammaPrint boekte Laura van 't Veer wereldwijd succes. De borstkankertest kan veel onnodige chemokuren voorkomen. Deze zomer kreeg ze er de European Inventor Award voor.

Beeld Els Zweerink

Op een zonnige zaterdagmiddag in Amsterdam, terwijl de geluiden van de stad door haar opengeslagen ramen omhoog waaien, denkt hoogleraar Laura van 't Veer (58) terug aan het moment waarop ze aan een baan begon die volgens collega's enorm slaapverwekkend zou zijn. Het dna van tumoren analyseren, de hele dag grillige, ontembare kankercellen bestuderen; wat een moeizaam en ondankbaar werk zou dat zijn.

Maar Piet Borst, de toenmalig directeur van het Nederlands Kanker Instituut en het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, had een vooruitziende blik toen hij Van 't Veer in 1993 vroeg om een laboratorium voor moleculaire pathologie op te zetten. Dat vakgebied zou de decennia erna uitgroeien tot de basis van het wetenschappelijk kankeronderzoek. Hoe gewone menselijke cellen tumorcellen worden en welke genetische foutenreeksen tot ontsporing leiden: het bleek cruciale informatie om de ziekte te leren begrijpen en nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Geneesmiddelen die niet meer, zoals vroeger, voor de hele groep bedoeld waren maar alleen voor patiënten met een bepaalde fout in de genen van hun kankercellen.

Van 't Veer en haar collega's haakten aan, richtten zich op borstkanker en boekten een wereldwijd succes. Ze slaagden erin een genetische test te ontwikkelen waarmee kan worden voorspeld welke vrouwen baat hebben bij chemotherapie en welke groep die zware behandeling achterwege kan laten. Zeventig genen blijken cruciaal, genen die betrokken zijn bij onder meer de celdeling, de snelheid van celgroei en bij de vorming van bloedvaten voor de tumorcellen. Toen ze hun bevindingen in 2002 in vakblad Nature publiceerden en kort daarop, met een nieuwe groep patiënten, bevestigden in het New England Journal of Medicine, waren de reacties lovend. 'Deze resultaten zijn enorm hoopgevend', aldus de commentator in Nature. 'Dit kan de zorg voor borstkankerpatiënten fors verbeteren.'

CV Laura van 't Veer

1957 geboren

1976-1984 studie biologie, daarna moleculaire en experimentele oncologie aan de Universiteit van Amsterdam

1984-1989 universiteit Leiden, promotie

1989-1991 postdoc in het Cancer Center van Harvard Medical School in Boston

1991-2010 Nederlands Kanker Instituut, o.a. hoofd divisie moleculaire pathologie, hoofd van het laboratorium dna-diagnostiek, hoofd polikliniek familiaire tumoren

2003 oprichting van biotechbedrijf Agendia

2010-nu hoogleraar University of California, San Francisco

'De glazen bol van borstkanker'

De Amsterdamse onderzoekers doopten hun vinding de MammaPrint en richtten er een bedrijf voor op. Nu, ruim tien jaar later, hebben wereldwijd al vijftigduizend vrouwen de borstkankertest gebruikt. Deze zomer kreeg ze in Parijs de European Inventor Award, een prijs voor uitvinders die een buitengewone bijdrage hebben geleverd aan de maatschappij. De president van het Europese Octrooi Bureau zei bij de uitreiking dat Van 't Veer 'een revolutie' teweeg heeft gebracht in de diagnostiek van kanker.

Al in 2007, kort nadat de test door de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) was goedgekeurd, beschreef het Amerikaanse opinieblad Time de MammaPrint als 'de glazen bol van borstkanker'. Twee jaar eerder had Oprah Winfrey Van 't Veer in haar tijdschrift al gelauwerd als een van de vrouwelijke wetenschappers achter de grootste doorbraken in de gezondheidszorg.

De revolutie die dertien jaar geleden in haar Amsterdamse lab werd ingezet, heeft voor veel vrouwen grote gevolgen gehad, beseft Van 't Veer, sinds vijf jaar hoogleraar aan de universiteit van Californië. Van alle vrouwen die de MammaPrint laten doen, blijft eenderde een onnodige chemokuur bespaard. Zij achterhalen dankzij de test dat het genetisch profiel van hun tumor zo gunstig is dat chemo niets toevoegt. Bij hen is chemotherapie, zoals het Franse populaire wetenschapstijdschrift La Recherche het duidde, 'een bulldozer die een molshoop vernietigt'. Denk aan alle onnodige bijwerkingen, zegt Van 't Veer, denk ook aan de nodeloze uitgaven voor de chemo, aan de maatschappelijke kosten doordat vrouwen een tijdlang minder goed functioneren. Lachend: 'Terecht dat we er een prijs voor hebben gekregen.'

Eenderde minder chemotherapie, leg eens uit?

'Neem 100 vrouwen met borstkanker. Van hen krijgen er 25 uitzaaiingen. Zij hebben dus baat bij chemotherapie. Maar oncologen kunnen niet goed voorzien welke vrouwen dat zijn. Ze moeten zich baseren op kenmerken van de tumor en op uitzaaiingen in de lymfeklieren, en dat blijken onbetrouwbare criteria. Gevolg: overbehandeling. In Amerika krijgen van de 100 vrouwen er 95 chemo, uit voorzorg. Hier zijn het er minder, maar nog altijd 60 van de 100. Gebruik van de MammaPrint verlaagt dat aantal naar ongeveer 40 op de 100. Ja, dat zijn er nog altijd 15 te veel maar de test is voorzichtig, we mogen geen enkele vrouw missen.

'Lange tijd was het idee dat het vermogen tot uitzaaien pas ontstaat als de tumor zich ontwikkelt. Wij hebben aangetoond dat kankercellen voorgeprogrammeerd zijn. Al bij de eerste stap die van een normale cel een kankercel maakt, wordt er kennelijk een richting ingezet die niet meer wordt verlaten. Daarom is het zinvol om meteen na de diagnose te testen.'

Hoe is de MammaPrint ontstaan?

'Het Antoni van Leeuwenhoek bewaart al sinds 1983 tumorweefsel van vrouwen met borstkanker en heeft ook vastgelegd hoe het de vrouwen na hun diagnose is vergaan: kregen ze uitzaaiingen en wanneer precies? Die weefselbank gaf ons een grote voorsprong, we hoefden niet tien jaar te wachten op informatie over het lot van de patiënten. Ons eerste onderzoek betrof het tumorweefsel van 78 patiënten, van wie een deel binnen vijf jaar een uitzaaiing had gekregen en de rest tien jaar na de diagnose nog altijd vrij van kanker was.

'De kankercellen hebben we onderzocht met een techniek die is bedacht door de Amerikaanse wetenschapper Stephen Friend, met wie ik heb samengewerkt. Hij ontwikkelde een dna-chip om te meten hoe actief genen zijn in een stukje weefsel. Op een glasplaatje wordt aan elk gen een fluorescerend molecuul gekoppeld en de sterkte van de oplichting geeft informatie over de genactiviteit. Zo ontstaat een raster van lichtsignalen. Doordat we Friend goed kenden, konden we in een vroeg stadium over zijn technologie beschikken.

'Maar dan: 78 vrouwen met ieder 25 duizend genen, hoe ontwaar je daarin een patroon? Bij Friend werkten ook een aantal Chinese sterrenkundigen, die na de studentenopstand op het Plein van de Hemelse Vrede naar de Verenigde Staten waren uitgeweken. Zij lieten op ons verzoek hun sterrenkundige wiskunde los op die lichtsignalen. De patroonherkenning die wij nodig hadden bij ons onderzoek, heeft veel overeenkomsten met het kijken naar sterrenstelsels.

'Zo slaagden we erin moleculaire portretten te maken van borstkanker. We konden een scherp onderscheid maken tussen het genetische profiel van tumoren die binnen vijf jaar uitzaaien en tumoren die zich rustiger houden. Zeventig genen bleken cruciaal en daarvoor ontwikkelden we een test. Toen we ons onderzoek herhaalden bij het tumorweefsel van nog eens 295 vrouwen, bleek onze test het tumorgedrag opnieuw veel beter te voorspellen dan de criteria die oncologen gebruikten.

'We hebben alle data online gezet, zodat ze kunnen worden ingezien en hergebruikt. Dat was in die tijd een unieke stap. Ik krijg er nog wekelijks vragen over van studenten. Onze studie is een standaardwerk geworden, een onderzoek dat ze vaak moeten nadoen.'

De test mist niks?

'Van de agressieve tumoren, die binnen vijf jaar een uitzaaiing geven, missen we er nauwelijks een. Er zijn ook vrouwen die na vijftien jaar nog een uitzaaiing krijgen, maar je kunt zelf wel bedenken dat een tumor die pas na zo'n lange tijd tot een uitzaaiing leidt, van nature minder agressief is. Dat type tumoren heeft sowieso geen baat bij chemo.'

Minder onnodig medicijngebruik, meer kwaliteit van leven, soms zelfs het verschil tussen leven en dood: Van 't Veer vond dat ook vrouwen buiten haar eigen ziekenhuis van de test moesten profiteren. Na vergeefse pogingen de MammaPrint bij bestaande bedrijven onder te brengen, besloot ze om het dan maar zelf te gaan doen. Een jaar na die twee baanbrekende publicaties richtte ze samen met haar collega René Bernards biotechbedrijf Agendia op. 'Het was haar idee', zegt Bernards, moleculair geneticus bij het NKI. 'Ik zag ertegenop, Laura niet. Ze heeft een groot organisatorisch talent. Zij begon meteen nette lijstjes te maken van wat we nodig hadden. Ik deed mee omdat zij de logistiek zo goed regelde.'

Het was een tijd waarin kennisvalorisatie, die nu sterk wordt aangemoedigd door de overheid, nog nauwelijks in zwang was en de oprichting van het bedrijf kwam de twee hoogleraren op negatieve reacties te staan. Van 't Veer herinnert zich het belangrijkste bezwaar: 'We zouden onze wetenschappelijke kennis te gelde maken. Terwijl ik alleen maar zo veel mogelijk patiënten wilde helpen.'

Agendia ontgroeide de ziekenhuisgang die voor het bedrijf was gereserveerd en huist sinds een paar jaar op het Amsterdamse Science Park. Rijk zijn ze er niet van geworden, zegt Bernards. Het is vooral erg hard werken, aldus Van 't Veer, die in de beginjaren twee banen combineerde. Nu is ze als hoofd van de onderzoeksafdeling nog een dag per week aan het bedrijf verbonden, vooral via mail en telefoon.

De MammaPrint is de afgelopen jaren gebruikt bij vijftigduizend vrouwen. Als de test zoveel oplevert, waarom wordt die dan niet veel vaker ingezet?

'De regelgeving verschilt per land. Wat voor de ene commissie of verzekeraar als bewijs geldt, wordt door de andere weer afgewezen. We hebben bovendien een grote concurrent in de Verenigde Staten. Dat bedrijf is later begonnen en een deel van hun werk is op onze data gebaseerd. Ja, dat krijg je ervan als je je onderzoeksgegevens publiceert.

'En dan speelt er nog iets: het is de oncoloog die de test moet aanvragen en het blijkt vaak ingewikkeld om de standaardmanier van werken in een ziekenhuis te veranderen. Er zijn ook zoveel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van kanker dat het lastig is voor een arts om die allemaal bij te houden.

'Eind dit jaar worden de resultaten bekend van een grote Europese studie onder zevenduizend vrouwen. Het is een onderzoek waarbij voor het eerst op grote schaal vrouwen met borstkanker lange tijd zijn gevolgd, nadat ze door het lot al dan niet aan de MammaPrint zijn gekoppeld. Dat onderzoek kan voor ons de doorbraak betekenen. Wij vinden dat we de meerwaarde allang hebben aangetoond maar voor sommige autoriteiten is dit type bewijs cruciaal.'

Waarom raakte u als biologe gefascineerd door borstkanker?

'Als student was ik vooral geïnteresseerd in embryologie. Tijdens een stage in het Antoni van Leeuwenhoek merkte ik dat onderzoek van iets wat misgaat, namelijk kanker, makkelijker is en interessanter, dan onderzoek van iets wat zich gewoon ontwikkelt, zoals een embryo. Borstkanker was ook een boeiend onderzoeksterrein. Veel van de medische ontwikkelingen bij kanker zijn begonnen bij borstkanker. Denk aan nieuwe chemokuren, betere operaties en medicatie op maat. Dat komt doordat er, zeker in de Verenigde Staten, zoveel patiënten zijn die zich actief inzetten.'

Na bijna twintig jaar bent u opnieuw naar de Verenigde Staten vertrokken, waarom?

'Door mijn ervaringen met de MammaPrint weet ik nu zo veel over dna-diagnostiek en regelgeving en die kennis wilde ik benutten. Ik zie hoe andere wetenschappers ermee worstelen. In Europa gebeurt op dat terrein niet zoveel, we baseren ons meestal op de regels die in de Verenigde Staten zijn opgesteld. Ik zit in twee Amerikaanse commissies die zich bezighouden met de voorschriften van de overheid en de FDA.

'Het gaat erom iedereen op één lijn te krijgen. FDA, richtlijnencommissies, verzekeraars, voor dna-diagnostiek wil de een net weer ander bewijs zien dan de ander. Dat is ongelooflijk inefficiënt. Vooral omdat er steeds meer van dit soort diagnostiek aankomt.'

Noem eens een voorbeeld?

'Neem immunotherapie, medicijnen die het eigen immuunsysteem aanzetten om kankercellen op te ruimen. Er zijn nu zes farmaceutische bedrijven die zo'n middel in ontwikkeling hebben en die zijn verbonden aan vier diagnostische bedrijven, die allemaal hun eigen testen hebben ontwikkeld. Iedere test is weer anders. De ene kijkt bijvoorbeeld alleen naar de eigenschappen van de kankercellen, terwijl de andere ook de immuuncellen meeneemt. De FDA zag het volgende scenario op zich afkomen: zes medicijnen die een klein beetje verschillen en diagnostiek die ook allemaal net even anders is. Wat krijg je dan? Dat een ziekenhuis test A doet die bij medicijn A hoort maar zich afvraagt of die test ook goed genoeg is voor medicijn B. Wij hebben de bedrijven bij elkaar gebracht en ze op papier laten zetten hoe ze dit onderling gaan afstemmen.'

U heeft in het lab altijd het tumorweefsel van onbekenden geanalyseerd. Heeft u weleens de patiënt ontmoet die erbij hoorde?

'Ik weet dat ons werk doorslaggevend kan zijn bij de keuze van de behandeling maar meestal hoor ik dat alleen indirect, via de oncologen. Heel soms kom ik, toevallig, in contact met een patiënt.

'Zo heb ik in het Antoni van Leeuwenhoek ooit een test ontwikkeld voor een vrouw met longkanker. Ik had op een congres net gehoord over EGFR, een nieuwe genetische mutatie. Sommige tumoren zijn voor hun groei helemaal afhankelijk van die ene mutatie. Als je daar een blokkade op kunt zetten, hou je de kanker in bedwang. Ik ontdekte dat haar kankercellen die mutatie hadden, ze kreeg een nieuw medicijn, de tumor verdween. Terwijl ze in haar eigen ziekenhuis te horen had gekregen dat er niets meer aan te doen was. Elke keer als ze me zag, bedankte ze me. Voor haar is mijn werk inderdaad levensreddend geweest.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 de Persgroep Nederland B.V. - alle rechten voorbehouden