Geholpen met genenVier patiënten

Het gaat hard met gentherapie: de voortgang aan de hand van vier patiënten

Beeld Vilain en Gai

Het gaat hard met gentherapie. Na decennia van beloften zijn in Nederland de eerste genetische behandelingen verschenen, die op allerlei manieren fouten in het dna herstellen. De voortgang – en de valkuilen – aan de hand van vier patiënten.

De broer van Edwin Kee zou dit jaar 60 zijn geworden, als hij uit de doos met medicijnen niet de verkeerde flesjes had gepakt. De broers Kee werden geboren met hemofilie, een erfelijke stoornis in de bloedstolling. Om de gevolgen van inwendige bloedingen af te wenden, moesten ze zichzelf wekelijks per injectie de ontbrekende stollingsfactor toedienen, een medicijn dat aanvankelijk werd gemaakt uit bloed van donoren. In de jaren tachtig raakte een deel van die middelen besmet met hiv, en zo kwam in de voorraad van de familie Kee een aantal medicijnflesjes met een doodvonnis terecht. ‘Hij had stomme pech’, zegt Edwin (58), ‘en ik had geluk.’

Frank Kee overleed in 1989. 26 jaar later kreeg broer Edwin als eerste Nederlandse hemofiliepatiënt een revolutionaire genetische behandeling. Sindsdien heeft hij nooit meer zo’n vervloekt flesje nodig gehad.

Dna repareren en corrigeren, genen afplakken en bijzetten: nu het complete genoom van de mens in kaart is gebracht, blijkt het mogelijk om in het boek van het leven de drukfouten uit te gummen, of tenminste te vervagen. Het herstel van die fouten kan de haperende fabriek in de cel weer op gang brengen. Zo kan een patiënt met een erfelijke aandoening in feite zijn eigen medicijn aanmaken. 

Beeld Vilain en Gai

Na decennia van beloften zijn ook in Nederland nu de eerste genetische behandelingen op de markt gekomen, onder andere voor leukemie en voor de ernstige spierziekte SMA. Twee gentherapiemiddelen, voor patiënten met een erfelijke netvliesaandoening en de bloedziekte bèta-thalassemie, worden beoordeeld. Vorige maand is bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de eerste registratieaanvraag ingediend voor gentherapie tegen hemofilie A. Wereldwijd zijn honderden onderzoeken gaande naar de inzet van genetische therapieën, ruim 90 studies zijn in de eindfase, noteert de VIG, de koepel van farmaceutische bedrijven, in een recent rapport.

De aanvliegroutes bij al die behandelingen variëren, afhankelijk van de aandoening die wetenschappers willen aanpakken. Ze stoppen een gezond stukje dna in onschadelijk gemaakte virusdeeltjes, die daarna zelf hun weg vinden, als een brief met bijzondere inhoud die op de juiste bestemming wordt afgeleverd. Of ze maken een soort masker dat in celkernen een stukje genetisch materiaal afplakt, waardoor dat niet meer werkt. Of ze halen immuuncellen uit het lichaam en bewerken die zodanig dat ze na terugplaatsing een tumor kunnen herkennen. Of, de laatste aanwinst in het veld, ze sturen synthetische knip- en plakmachientjes het lichaam in, die een dna-fout kunnen corrigeren.

‘Het gaat hard, we zien steeds meer medicijnen komen’, zegt Rob Hoeben, hoogleraar genoverdracht aan het LUMC. ‘Het is ongelooflijk spannend wat we nu zien gebeuren’, aldus Frank Staal, hoogleraar moleculaire stamcelbiologie in Leiden. Staat ons een revolutie te wachten? Kunnen al die duizenden ziekten die worden veroorzaakt door een genetische fout in de toekomst worden genezen? Of zijn er hordes op de weg? Een verhaal langs vier patiënten.

David

Hoe tegenslag leidde tot samenwerking

In 1977 ontwikkelde de NASA een speciaal pak voor David Vetter, dat hem in staat stelde naar buiten te gaan. Hij heeft het slechts zeven keer gedragen. Beeld Getty

De ziekte SCID dankt haar bekendheid én haar bijnaam aan de Amerikaan David Vetter, over wie in 1976 de film The Boy in the Plastic Bubble werd gemaakt. De jongen werd geboren zonder functionerend immuunsysteem en leefde jarenlang in een steriele plastic tent, om infecties te vermijden. Hoewel uiterst zeldzaam (in Nederland worden een à twee patiënten per jaar geboren) sprak de bubbleboy-ziekte zo tot de verbeelding dat het de eerste aandoening werd waarvoor in 1990 met succes gentherapie werd gegeven, aan een 4-jarig meisje. David maakte dat niet meer mee, hij overleed op 12-jarige leeftijd.

Het aanvankelijke succes werd een decennium later overschaduwd door een drama dat het onderzoek een tijdlang op achterstand zette: een aantal Franse kinderen met SCID liep ten gevolge van de gentherapie leukemie op. Het virus met genetisch materiaal had in de celkern de activiteit versterkt van genen die betrokken waren bij de celdeling. In een klap werd duidelijk dat de beloftevolle nieuwe therapie een keerzijde kent: een uit-knop ontbreekt, als het misgaat in het lichaam kan alleen nog maar worden ingegrepen met agressieve chemotherapie.

‘Het veld werd erdoor wakker geschud’, zegt hoogleraar Hoeben. ‘Ook ik kreeg een mail van de Franse onderzoekers, om met ideeën te komen voor verbetering. We zijn wereldwijd gaan samenwerken en daar hebben we nu baat bij.’ Vorig jaar verschenen in vakblad the NEJM de resultaten van gentherapie bij acht baby’s met dezelfde variant van de ziekte als de Franse kinderen: er was een ander virus gebruikt, de baby’s waren inmiddels gezonde peuters. Voor een tweede variant van SCID bestaat zelfs al een geregistreerd genetisch medicijn.

Het Leidse LUMC zet een volgende stap en hoopt binnenkort, als onderdeel van een internationaal onderzoek, de eerste kinderen te behandelen met een derde, veelvoorkomende variant van de ziekte, vertelt stamcelbioloog Frank Staal. Dat wil zeggen: de patiëntjes blijven waar ze zijn, het zijn hun cellen die op reis gaan.

Kinderen met SCID maken door een genetische fout geen of nauwelijks T-cellen aan, legt hij uit, en die cellen zijn cruciaal voor de afweer. Soms kunnen gezonde stamcellen van een donor dat probleem oplossen: die produceren wél T-cellen. Als zo’n donor ontbreekt of de donorstamcellen worden afgestoten, dan blijft er één mogelijkheid over: proberen de eigen stamcellen te repareren. Dat gebeurt straks in Leiden met een uitgekleed, onschuldig hiv-virus, waar een gezond gen in wordt gestopt. De virusdeeltjes worden in een kweekbakje toegevoegd aan stamcellen die vanuit heel Europa naar Leiden worden gestuurd. Na reparatie gaan de stamcellen ingevroren terug naar het ziekenhuis van herkomst, waar ze per infuus aan het kind worden toegediend.

Zo lijkt, ruim 25 jaar na de dood van David, gentherapie eindelijk zijn waarde te bewijzen. Duidelijk is nu dat ziektes van het bloed makkelijker te behandelen zijn, zegt Staal: het bloedsysteem is toegankelijk, gerepareerde stamcellen vinden hun weg naar het beenmerg terug, waar ze een fabriekje worden van nieuwe, gezonde bloedcellen. Dat verklaart het succes bij ziektes als sikkelcelanemie (afwijkende rode bloedcellen) en bèta-thalassemie (een ernstige vorm van erfelijke bloedarmoede). Gentherapie voor spierziektes is al een stuk ingewikkelder, zegt Staal: hoe slaag je erin om in alle zevenhonderd spieren het dna aan te pakken?

Met de komst van Crispr-Cas, de knip- en plaktechniek waarmee in het lichaam van een patiënt dna nauwkeurig kan worden gerepareerd, lijkt gentherapie een nieuw tijdperk in te gaan. ‘Wat we nu doen, is wat merkwaardig’, erkent Staal. ‘We plaatsen er nu in de cel een gezond gen bij, alsof je een kapotte koplamp hebt en de garagehouder zegt: we zetten wel een extra lamp op het dak, dan heb je ook licht.’ Met Crispr-Cas kan de koplamp zelf worden gerepareerd, maar Staal is nog terughoudend. ‘De mogelijkheden worden overschat. Om een gen te repareren moet je er wel bij kunnen, en het dna zit in een celkern behoorlijk opgevouwen. En wat in een kweekschaaltje werkt of in een muis, hoeft bij een mens nog niet effectief te zijn. Bij een baby moet je alleen al 50 miljoen stamcellen repareren.’

Edwin

Over een sprookje dat voortduurt

Hemofiliepatiënt Edwin Kee is door gentherapie van de bloedingen af.Beeld Boris Vermeersch

Voor hemofiliepatiënt Edwin Kee was 15 september 2015 ‘een feestdag’. In een half uur tijd druppelden toen miljarden virusdeeltjes zijn bloedvat in, die de weken erna hun inhoud afgaven in zijn levercellen. Tot die tijd had hij zeker tien inwendige bloedingen per jaar die elke keer vreselijke pijn en stijfheid opleverden; soms kon hij weken niet lopen, vertelt hij. Zijn gewrichten raakten aangetast, hij had al een nieuwe knie toen hem werd gevraagd mee te doen aan een onderzoek naar het effect van gentherapie.

Nu, ruim vier jaar later, is dat effect bij hem nog altijd spectaculair: 54 jaar lang maakte zijn lichaam geen stollingsfactor IX aan, de bron van al zijn ellende, dankzij de gentherapie is de productie opgeschroefd naar zo’n 5 procent van wat een gezonde lever aanmaakt. En dat is genoeg, hij heeft nooit meer bloedingen gehad. Het geeft hem vrijheid, hij kan volop sporten, ziet niet meer op tegen de vakantie uit angst voor een spontane bloeding. Dat ene infuuszakje, zegt hij, heeft zijn leven volkomen veranderd.

‘Zo’n sprookje kan het soms zijn’, zegt zijn arts Michiel Coppens, internist-vasculair geneeskundige in het Amsterdam UMC. Genezen wil hij zijn patiënt niet noemen, maar hij begrijpt dat het wel zo voelt. Ook hoogleraar en internist-hematoloog Frank Leebeek ziet in het Rotterdamse ErasmusMC hoe ingrijpend de ziekte hemofilie kan zijn en wat de impact is van de nieuwe behandeling.

Coppens en Leebeek doen met collega’s in Utrecht en Groningen mee aan internationale onderzoeken naar gentherapie, de afgelopen jaren behandelden ze meer dan tien patiënten met hemofilie A en B. Het succes begon met hemofilie B, het (gezonde) gen dat bij die ziekte moet worden toegevoegd is klein genoeg om in een virus te passen. Met wat schaven lukte het wetenschappers uiteindelijk ook om het veel grotere gen voor hemofilie A in een virus te verpakken, van belang omdat 80 procent van alle hemofiliepatiënten type A heeft.

Beeld Vilain en Gai

Begin deze maand publiceerden Britse onderzoekers in the NEJM de langetermijnresultaten van gentherapie bij hemofilie A. De dertien patiënten maakten drie jaar na de behandeling nog altijd de stollingsfactor aan die ze voordien misten, het aantal bloedingen was nihil. Kijk eens naar de resultaten, zegt Leebeek enthousiast: met één infuus per patiënt zijn in die periode vijfhonderd injecties met medicijnen te voorkomen.

Er blijkt maar een beetje stollingsfactor nodig om de ziekte in te dammen, zegt Coppens en dat maakt hemofilie zo’n goede kandidaat voor gentherapie: het kapotte dna hoeft niet volledig aan de praat te worden gebracht, een klein beetje extra genactiviteit is al voldoende.

Kan het een oplossing zijn voor alle achthonderd Nederlandse patiënten met ernstige hemofilie? Eenderde van de patiënten valt af, zegt Coppens: zij hebben al antistoffen waardoor het virus met het dna-pakketje bij hen mogelijk al wordt afgebroken voordat het de lever bereikt. Een deel van de patiënten krijgt door de gentherapie een leverreactie waarvoor ze een paar weken zware medicijnen moeten gebruiken. ‘Dat kan patiënten ervan weerhouden om mee te doen’, denkt Coppens.

Toch zijn resultaten uit de hemofiliestudies zo gunstig dat ze de vraag opwerpen die voor veel genetische behandelingen essentieel is: werken ze levenslang? Artsen reageren terughoudend, er zijn nog onvoldoende langetermijnresultaten. Vaststaat dat niet bij alle patiënten genetische behandelingen (langdurig) aanslaan. Toch wijst internist Coppens naar de grafiek op zijn laptop die laat zien hoe goed de allereerste hemofilie-B patiënten er acht jaar na hun gentherapie aan toe zijn. Zo leiden ook de eerste behandelde SCID-patiëntjes inmiddels een normaal leven. En zijn er kinderen met leukemie die dankzij genetisch aangepaste afweercellen genezen lijken.

Mila 

Hoe wetenschappers valse hoop willen voorkomen

De 8-jarige Mila Makovec haalde afgelopen najaar de internationale media omdat Amerikaanse artsen speciaal voor haar een genetisch medicijn hadden ontwikkeld. Mila heeft de dodelijke ziekte van Batten, door een dna-fout stapelden zich in haar cellen afvalstoffen op waardoor ze snel achteruitging. Dankzij een op maat gemaakte genetische pleister, betaald met de 3 miljoen dollar die haar ouders hadden ingezameld, kon de fout worden gemaskeerd, waardoor haar achteruitgang werd stopgezet.

Het verhaal van Mila schiep wereldwijd verwachtingen, die ook de werkkamer van de Leidse hoogleraar translationele genetica Annemieke Aartsma-Rus bereikten. Elke maand komen er nieuwe vragen binnen, vertelt ze, van patiënten, ouders en wetenschappers die maar één ding willen weten: wat bij Mila lukte, kan dat ook voor een andere genetische ziekte? Mila werd geholpen met een zogeheten antisense-oligonucleotide (ASO), een soort pleister die voorkomt dat de verkeerde code in haar dna wordt overgedragen aan de fabriek in de cel. De ontwikkelingen rond die ASO’s gaan snel, zegt Aartsma-Rus: wereldwijd zijn tien medicijnen op de markt, zes ervan dateren van de afgelopen paar jaar. De komende tijd wordt ook in Nederland onderzoek gedaan naar de inzet van een ASO bij de dodelijke ziekte van Huntington.

Maar nu de misvatting, zegt Aartsma-Rus: wat voor Mila kon, kan echt niet bij alle ziekten. Tim Yu, de Amerikaanse geneticus die het Mila-medicijn maakte, waarschuwde onlangs op een congres voor valse verwachtingen, vertelt ze. Daarom hebben internationale experts een werkgroep opgericht waar alle verzoeken naartoe gaan; eind april komen ze in het Amerikaanse Bethesda voor het eerst bij elkaar. ‘We willen wetenschappers inlichten over de mogelijkheden, deskundigen met elkaar in contact brengen. We moeten voorkomen dat het ontspoort, dat mensen geld gaan inzamelen, bij de verkeerde belanden en er medicijnen worden ontwikkeld die niet goed zijn ontworpen of gewoon niet werken bij die ene patiënt.’

Basisprincipes: de genetische mutatie moet met zo’n pleister te behandelen zijn, het weefsel dat is aangetast moet kunnen worden bereikt en de achteruitgang moet niet al te groot zijn. Lever, ogen en hersenen komen in aanmerking, spieren en botten (nog) niet.

Het verhaal over Mila werpt nóg een belangrijke vraag op. Medicijnen komen nu pas op de markt na gedegen onderzoek bij een grote groep patiënten, maar hoe gaat dat als een genetisch medicijn straks nog maar voor een heel kleine groep of voor één patiënt wordt gemaakt? Neem de erfelijke bloedziekte thalassemie, zegt hoogleraar Hoeben: die ziekte kent achthonderd mutaties en de eerste patiënten zijn succesvol behandeld met de nieuwe knip- en plaktechniek Crispr-Cas. ‘Moet er straks voor achthonderd behandelingen een registratie worden aangevraagd? Dat geeft jaren vertraging en hoge kosten. We moeten ernaartoe om de technologie achter het geneesmiddel te registreren in plaats van het medicijn zelf.’

Pia

Over een behandeling die onbetaalbaar is geworden

Ellen De Meyer met dochter Pia, bij wie een ernstige spierziekte was vastgesteld. De Meyer zamelde geld in om een behandeling met het genetische medicijn Zolgensma mogelijk te maken. Beeld Francis Vanhee

Op een vrijdag in oktober vond Ellen De Meyer zichzelf terug achter een tafel vol microfoons, de televisiecamera’s op haar gericht, om te vertellen over haar baby Pia, die een dag eerder gentherapie had gekregen. ‘Het was de enige manier om iedereen in te lichten’, zegt ze, terugblikkend. ‘Bizar om als moeder een persconferentie te moeten geven over je dochter.’

Een paar maanden eerder was bij Pia SMA-type 1 vastgesteld, een ernstige spierziekte die zonder behandeling dodelijk zou zijn. De neuroloog in het Antwerpse universiteitsziekenhuis wees de ouders van Pia op Zolgensma, een genetisch medicijn dat zojuist in de Verenigde Staten was geregistreerd. Kosten: 1,9 miljoen euro, het duurste geneesmiddel ooit. Aan het onderzoek dat net in België was begonnen kon Pia niet meer meedoen; de farmaceut wilde het medicijn alleen tegen betaling beschikbaar stellen. Er zat maar een ding op: geld inzamelen. Vrienden en familie vormden Team Pia en bedachten een sms-actie: met een druk op de knop kon een paar euro worden gedoneerd. Bekende Belgen deelden hun bericht, de media toonden massaal belangstelling, Pia was overal. In een paar dagen tijd was het geld binnen.

‘Ik had verwacht dat er goudvlokjes in zouden zitten’, zegt Ellen De Meyer via de telefoon over de doorzichtige vloeistof die in een uur tijd via een infuus aan Pia werd toegediend. Nu, drie maanden later, zien ze dat het medicijn voorzichtig zijn werk begint te doen. ‘Pia begint om te rollen, ze kan haar hoofdje nu een halve minuut zelfstandig recht houden. Ja, al die momenten leveren tranen op. Maar we hebben geen onrealistische verwachtingen. Als Pia straks maar kan zitten en haar handen kan gebruiken, zodat ze zelfstandig kan leven.’

Het medicijn Zolgensma lijkt een voorbode van financiële narigheid: genetische medicijnen zijn zo duur en de komende jaren zullen er zoveel van op de markt komen dat gezondheidsautoriteiten zich wereldwijd schrap zetten. Natuurlijk mag gentherapie wat kosten, vinden Michiel Coppens en Frank Leebeek, die hemofiliepatiënten behandelen. De stollingsfactoren die hun patiënten levenslang moeten injecteren zijn prijzig, als een eenmalige behandeling veel van die injecties overbodig maakt, dan mag daar voor worden betaald. ‘Maar het mag geen vrijbrief zijn om een exorbitante prijs te rekenen’, zegt Leebeek.

Stamcelbioloog Frank Staal vertelt over het medicijn Strimvelis, tegen de immuunziekte SCID. ‘Tijdens het onderzoek zijn er in Milaan zeventig Europese patiëntjes mee behandeld. Nu is het op de markt en zo duur dat er nauwelijks kinderen zijn die het krijgen.’ Wat als de behandeling die straks in Leiden wordt gegeven effectief blijkt en dus commercieel interessant wordt? Staal denkt dat alle betrokken onderzoekers dan de handen ineen moeten slaan om bij de onderhandelingen met een farmaceut te bedingen dat de prijs bescheiden blijft.

‘Ik werk al dertig jaar in dit veld’, zegt hoogleraar Hoeben, ‘en ik heb onbehandelbare ziekten zien veranderen in onbetaalbare ziekten. We hebben wereldwijd zo hard gewerkt om deze behandelingen mogelijk te maken, het mag niet zo zijn dat ze straks door de hoge prijs voor patiënten onbereikbaar worden.’

Het zijn de eiwitten

Of het nu gaat om het aansturen van de spieren, het vervoer van zuurstof of het functioneren van het zenuwstelsel, het zijn de eiwitten die alle processen in ons lichaam regelen. Dat eiwit-werktuig wordt gebouwd aan de hand van codes die in het dna vastliggen. Zo kan een schrijffout in het dna ertoe leiden dat een eiwit verkeerd of niet wordt aangemaakt, wat grote gevolgen kan hebben voor de gezondheid. Herstel die dna-fout zodat de aanmaak van het eiwit verandert, en de ziekte verdwijnt of de symptomen worden minder: dat is de gedachte achter de genetische therapieën die nu wereldwijd worden beproefd.  

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden