Gentherapie maakt slachtoffers

Gentherapie brengt niet alleen zegeningen; verschillende patiënten zijn tijdens experimentele behandelingen gestorven. Sowieso is het virus dat vaak wordt gebruikt om nieuwe genen in te brengen, in een kwade reuk komen te staan....

GENTHERAPIE, het gedoodverfde paradepaardje van het moderne moleculair-genetisch onderzoek, is de afgelopen weken onverwacht onder vuur komen te liggen. Twee vooraanstaande Amerikaanse onderzoekers, Ronald Crystal en Jeffrey Isner, worden ervan beschuldigd sterfgevallen onder patiënten die deelnamen aan gentherapeutische experimenten, te hebben verzwegen.

Volgens The Washington Post van 3 november hebben Crystal en Isner, die beiden werken aan de ontwikkeling van gentherapie voor hartpatiënten, verzuimd zes sterfgevallen onder hun proefpersonen door te geven aan de National Institutes of Health (NIH), een van de twee Amerikaanse overheidsinstanties die toezien op (de veiligheid van) gentherapie.

Een paar dagen eerder had de Post al onthuld dat Crystal in mei 1998 een sterfgeval aan de NIH had gemeld onder het uitdrukkelijke verzoek die melding geheim te houden - iets wat de NIH normaliter niet doet. Ook het farmaceutisch bedrijf Schering-Plough, dat gentherapie voor kanker ontwikkelt, zou verzocht hebben om geheimhouding van twee door het bedrijf gemelde gevallen van ernstige bijwerkingen van zijn experimenten.

De krant ziet in de gemelde feiten een beweging naar een grotere geheimzinnigheid rond gentherapie, een terrein dat zich in de VS vanaf het begin, zo'n tien jaar geleden, in alle openheid heeft ontwikkeld. Commerciële belangen zouden daarbij op de achtergrond meespelen.

Crystal en Isner zijn ieder betrokken bij een biotechnologische onderneming - GenVec, respectievelijk Vascular Genetics - die met elkaar in de slag zijn om als eerste gentherapie voor hartpatiënten te verwezenlijken. Crystals verzoek in mei vorig jaar tot geheimhouding kwam bovendien twee weken nadat GenVec had aangekondigd naar de beurs te willen, schrijft de Post.

Maar Isner en Crystal zijn zich van geen kwaad bewust. De overlijdensgevallen hebben volgens hen niets van doen met het gentherapeutisch experiment zelf, maar alles met de hartaandoening waar hun patiënten aan leden. Bovendien zijn de sterfgevallen wél gemeld aan de Food and Drug Administration, de andere overheidsinstantie die toezicht houdt op medische experimenten.

En het verzoek tot geheimhouding van Crystal had volgens hem niets te maken met de voorgenomen beursgang van GenVec - die bovendien niet is doorgegaan. Hij wilde destijds wat meer tijd om uit te zoeken waaraan zijn proefpersoon precies was overleden, alvorens het geval in de publiciteit te brengen. Nadien heeft Crystal in wetenschappelijke publicaties en op congressen melding gemaakt van dit sterfgeval en nog twee andere.

De 'onthullingen' van The Washington Post komen op een moment dat de veiligheid van gentherapeutische experimenten opnieuw in de belangstelling staat. Aanleiding daarvoor is het overlijden op 17 september van de achttienjarige Jesse Gelsinger, een patiënt die deelnam aan een experiment met het via gentherapie herstellen van een erfelijke stofwisselingsstoornis.

Kort nadat hij was geïnjecteerd met het corrigerende genetisch materiaal kreeg Gelsinger hoge koorts en vormden zich talloze stolsels in de bloedvaten. Vier dagen later was Gelsinger dood, volgens de Amerikaanse 'vader' van de gentherapie W. French Anderson 'het eerste echte sterfgeval door gentherapie'.

Gelsinger leed aan de zeldzame erfelijke ziekte 'partiële ornithine transcarbamylase deficiëntie' (OTC). Daarbij kan het lichaam door een defect enzym stikstof uit de voeding niet op de juiste manier omzetten en treedt er een gevaarlijke stapeling van amonniak op. Het enzymdefect kan worden gecorrigeerd door het 'normale' gen in te brengen in de levercellen, waar het omzettingsproces van stikstof zich afspeelt.

Daarbij wordt gebruik gemaakt van een speciaal geconstrueerd 'voertuig' (of vector) dat het gen de levercellen binnen moet brengen. In dit geval betrof het een genetisch veranderd adenovirus dat zich niet meer kan vermenigvuldigen maar nog wel lichaamscellen kan infecteren. Normale, ongewijzigde adenovirussen zijn bekend als verwekkers van de banale verkoudheid.

Gelsinger was de laatste van achttien patiënten in het gentherapie-experiment voor OTC. Samen met nog een andere proefpersoon kreeg hij de hoogste dosis adenovirus toegediend - 3,8 maal 1013 virusdeeltjes, waarschijnlijk de hoogste dosis die ooit bij een mens is gebruikt. De onderzoekers van het Instituut voor Gentherapie bij de mens van de Universiteit van Pennsylvania zijn er nog niet achter wat er precies is misgegaan - mogelijk was er sprake van een heftige afweerreactie op adenovirus-eiwitten, aldus één van hen. Het experiment is voorlopig gestopt, evenals, op verzoek van de FDA, twee soortgelijke experimenten voor leverkanker en dikkedarmkanker van Schering-Plough.

De geneticus Inder Verma van het Salk Instituut in La Jolla (Californië) noemt in een reactie op Gelsingers dood vectoren de 'achilleshiel van de gentherapie' en pleit voor een herbezinning op het gebruik van adenovirussen als voertuig voor het inbrengen van nieuwe genen in het menselijk lichaam. Hij verwacht dat adenovirussen op enige termijn vervangen zullen worden door andere virussen, zoals retrovirussen, lentivirussen of de adeno-geassocieerde virussen.

Een belangrijk nadeel van adenovirussen als vector is, aldus Verma, dat ze een afweerreactie van het lichaam uitlokken. Het ingebrachte gen kan daardoor snel weer uitgeschakeld worden.

Steun voor die gedachte is ook te vinden in een publicatie in het novembernummer van het maandblad Nature Medicine. Daarin melden onderzoekers van de Universiteit van Manchester (Engeland) en collega's uit Frankrijk en Oostenrijk dat een veel onderzochte vorm van gentherapie voor kwaadaardige hersentumoren tot een chronische hersenontsteking leidt, althans bij ratten.

Bij deze vorm van gentherapie wordt een gen van het herpes simplex-virus gekoppeld aan een adenovirus-vector en ingespoten in het kwaadaardige gezwel, een glioblastoom. Als het herpes-gen eenmaal in de tumorcellen is opgenomen, kunnen zich delende cellen met een eenvoudig antibioticum (ganciclovir) worden gedood. Ook tumorcellen in de buurt, waar het herpes-gen niet in terecht is gekomen, leggen daarbij vaak het loodje.

De onderzoekers uit Manchester stellen nu vast dat deze vorm van behandeling op de langere termijn (in hun proefdieren nog tot drie maanden later) een chronisch ontstekingsproces in de hersenen veroorzaakt. Daarbij gaat ook hersenweefsel verloren, in het bijzonder het beschermende weefsel rond zenuwvezels.

Natuurlijk, zeggen ze, moeten deze ongewenste bijwerkingen van de gentherapeutische benadering worden afgewogen tegen de slechte vooruitzichten van een patiënt met een kwaadaardig glioblastoom. Ondanks agressieve behandelwijzen als chemotherapie, bestraling en chirurgie is de prognose van deze patiënten de afgelopen dertig jaar niet verbeterd; de gemiddelde overlevingsduur bedraagt tussen de 12 en 15 maanden en de bestaande behandelingen hebben ook ernstige bijwerkingen.

Dat is ook de mening van de Groningse internist-oncoloog dr. Geke Hospers, die betrokken is bij de gentherapeutische experimenten die in het Academisch Ziekenhuis Groningen (AZG) worden uitgevoerd. 'Chronische hersenontsteking lijkt in het gebruikte diermodel inderdaad een bijwerking te zijn van deze gentherapie. Of dat bij de mens ook het geval is, staat niet vast. Je moet je wel realiseren dat het glioblastoom snel dodelijk is. Ik word eerlijk gezegd niet erg zenuwachtig van de resultaten van de groep uit Manchester.'

Het AZG heeft zelf ook meegedaan aan een experiment met gentherapie voor het glioblastoom. 'Maar daarbij werd niet met adenovirus gewerkt, maar met een retrovirus als vector. Eén van de problemen die we daarbij zagen, was dat het herpes-gen maar in beperkte mate tot expressie kwam. Wat dat betreft zou ik liever met een adenovirus als vector werken', aldus Hospers.

Aan de dood van Jesse Gelsinger kan Hospers nog weinig conclusies verbinden. 'We weten nog steeds niet precies wat de oorzaak is geweest. Het is de eerste maal en het betreft maar één patiënt, die het adenovirus bovendien op een andere wijze kreeg toegediend dan bij de behandeling van hersentumoren of in andere experimenten het geval is. Er zijn al heel veel patiënten met adenovirus-vectoren behandeld zónder dat er problemen zijn opgetreden', aldus Hospers.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden