Achtergrond Lariam

Geen malaria, wel depressief – over de bijwerkingen van malariamiddel Lariam

De moeder van wetenschapsjournalist Desiree Hoving worstelt met depressies sinds ze kortstondig het antimalariamiddel Lariam slikte, voor de vurig gewenste safari naar Afrika. Toeval of is er iets raars aan de hand met dit veel voorgeschreven middel?

‘Ik heb geen flauw idee hoe ik leven moet’, zegt mijn moeder als ik haar bel. Ze ligt in het Rijnstateziekenhuis in Arnhem, waar ze elektroshocktherapie ondergaat om van haar vierde depressie in tien jaar te genezen.

‘Weet je nog dat je drie keer per dag eet?’, vraag ik haar in de hoop dat ze inziet dat haar dag nog enige structuur heeft.

‘Nee’, antwoordt ze. ‘Ik weet niet eens meer hoe ik moet koken.’

Over een paar weken, na twaalf behandelingen, zou m’n moeder weer helemaal de oude moeten zijn. Al was dat de vorige keren ook de belofte.

Waar begon deze ellende? Bij een safari naar Zuid-Afrika, de grootste wens van m’n ouders nadat ze met pensioen waren gegaan. Ter voorbereiding slikte mijn moeder vlak voor de Kerst van 2005 haar eerste malariatablet van het merk Lariam. Enkele dagen later had ze last van haar maag en voelde ze zich nerveus. Onmiddellijk stopte ze met de pillen en stapte naar haar huisarts, die vermoedde dat ze tijdens de feestdagen iets verkeerds had gegeten. Mijn vader annuleerde de safari. Een jaar later gingen ze alsnog, maar het eten smaakte mijn moeder steeds minder lekker en ze voelde zich vaak neerslachtig. Daar veranderde het zien van haar lievelingsdieren, een troep leeuwen, niet veel aan, want bij terugkomst zakte ze voor het eerst van haar leven in een depressie.

Lang dacht ik dat m’n moeder, die samen met mijn vader jarenlang een akkerbouwbedrijf in de Flevopolder runde, te vroeg met pensioen was gegaan. Ze leek er niet in te slagen een nieuwe invulling aan haar leven te geven. Met depressies als gevolg. Mijn vader denkt aan een andere oorzaak: dat Lariam voor altijd iets kapot heeft gemaakt in de hersenen van m’n moeder. Overigens komt die gedachte niet van hemzelf, maar van de psychiater. Maar is die pil wel echt de schuldige? Ik besloot het, als dochter en als wetenschapsjournalist, zelf uit te zoeken. Wat is Lariam voor middel? Hoe groot zijn de risico’s? Moet het wel voorgeschreven worden als het tot ernstige bijwerkingen leidt?

Sinds 1986 krijgen reizigers die naar een malariagebied gaan soms Lariam voorgeschreven. Afgelopen jaar slikte bijna 6 procent van hen (achtduizend reizigers) het middel dat malaria moet voorkomen, laat de Stichting Farmaceutische Kengetallen weten. In 2010 was dat nog 14 procent (21 duizend). Komt die afname doordat we nu de gevaren van de pil inzien? ‘Nee, die afname komt doordat we vorig jaar drastisch de richtlijnen hebben aangepast’, zegt Gerard Sonder, directeur van het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR). ‘Wereldwijd is het aantal malariagevallen tussen 2000 en 2015 afgenomen met 37 procent. We schreven vaak preventieve malariamiddelen voor, maar dat is voor veel gebieden veranderd naar noodbehandelingen. Je hoeft dan pas iets in te nemen als je al malaria hebt.’ Overigens verbaast het Sonder dat mijn moeder Lariam kreeg voor haar reis in de winter. ‘Al decennia adviseren we alleen in de zomer malariapillen voor het Krugerpark in Zuid-Afrika. Achteraf gezien was bedekkende kleding en DEET voor mijn moeder dus al voldoende geweest.’

Als ik de onlinefolder van het LCR lees over malariaprofylaxe, een verzamelnaam voor de werkzame stoffen die reizigers nemen om besmetting met malaria te voorkomen, dan zie ik dat ernstige psychiatrische bijwerkingen van de stof mefloquine (merknaam: Lariam), waaronder een depressie, zeer zeldzaam zijn. Dat komt overeen met de meest recente overzichtsstudie, waarin Britse onderzoekers meer dan vijftig onderzoeken met elkaar vergeleken. Hierin staat dat ernstige bijeffecten zo zeldzaam zijn dat minder dan één op de honderd gebruikers ze meldt. Bovendien diagnosticeren psychiaters bij Lariam niet vaker een depressie dan bij andere malariamiddelen

Maar er zijn ook andere verhalen. Zo lees ik in de bijsluiter van fabrikant Roche dat ernstige psychische bijwerkingen zoals depressie en angst veel vaker voorkomen; bij minder dan een op de tien gebruikers. Daarom voorzag de Amerikaanse medicijnautoriteit FDA in 2013 de verpakking van Lariam van een ‘black label’, waarop valt op te maken dat de neurologische bijwerkingen zoals angstige gevoelens en depressiviteit blijvend kunnen worden. Het is de zwaarst mogelijke waarschuwing voor een medicijn dat al op de markt is. De Amerikaanse legerarts Remington Nevin, die dit jaar de stichting Quinism oprichtte om onderzoek te doen naar de bijwerkingen van mefloquine, gaat nog verder. Hij noemt Lariam een zombiemedicijn dat allang verboden had moeten worden.

Nevin heeft een punt, want het grootste onderzoek om te testen of Lariam bij gezonde mensen goed werkt is nooit gedaan door fabrikant Roche. Bij zo’n fase III-onderzoek zouden normaal gesproken veel middelen afvallen, omdat ze toch niet goed blijken te werken of te veel bijwerkingen vertonen. Dat dit onderzoek is overgeslagen, komt doordat Amerika tijdens de Vietnamoorlog enorme haast had met het vinden van een alternatief malariamiddel. Voor het toenmalige middel bleken de Vietnamese muggen resistent, waardoor militairen dagelijks geveld werden door malaria. Daarop hield het Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), het defensie-onderzoeksinstituut in Washington, razendsnel 250 duizend potentiële stoffen tegen het licht die de soldaten zouden kunnen beschermen. Nummer 142.490 bleek de speld in de hooiberg: mefloquine. Omdat het leger geen commerciële zaken mocht doen, gaf ze alle data van hun eigen kleinschalige studies op proefpersonen gratis weg aan La Roche, een internationaal farmaceutisch bedrijf. Kort daarna, in 1989, keurde de FDA het middel goed.

Foto Marlena Waldthausen

Pas in 2001 bleek uit de eerste studie waarbij patiënten niet weten of ze een medicijn of een placebo krijgen dat tweederde van de gebruikers kampte met bijwerkingen en dat 6 procent dusdanig ernstige klachten kreeg dat ze hulp nodig hadden. Wisten we dat maar voor 1989, verzucht de Britse arts Ashley Croft in een prijswinnend essay in The Journal of the Royal Society of Medicine (2007), want dan had de FDA het middel nooit goedgekeurd. ‘In Nederland zou je een geneesmiddel zonder fase III-onderzoek niet goedgekeurd krijgen‘, zegt Bruno Stricker, die in de jaren negentig hoofd was van het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen (de voorloper van het huidige Lareb). ‘Toen Lariam hier net op de markt was, kwamen er veel meldingen van bijwerkingen. Daarom vroeg de Nederlandse Inspectie van de Gezondheidszorg ons om onderzoek te doen naar de risico’s van Lariam’, zegt de hoogleraar farmaco-epidemiologie in zijn kantoor op de 27ste verdieping van het Erasmus Medisch Centrum.

Uit het Rotterdamse onderzoek bleek dat vrouwen met een laag gewicht meer kans hebben op bijwerkingen dan mannen. Dat komt doordat mefloquine zich opstapelt in het vetweefsel, dus ook in het vet van de hersenen. Ben je een lichtgewicht, dan bereik je hogere bloedspiegels, waardoor je meer last hebt van bijwerkingen. Overigens blijft het mechanisme waardoor Lariam precies een depressie veroorzaakt onduidelijk. Daarnaast vonden wetenschappers een genetische variatie voor het eiwit P-glycoproteïne, waardoor het lichaam medicijnen zoals Lariam minder goed afbreekt. Ondanks al deze kennis bleven de voorschrijfrichtlijnen van Lariam voor alle volwassenen hetzelfde: elke week één pil van 250 milligram.

Waarom? ‘Het probleem is dat er geen onderzoek bestaat naar hoeveel minder (dan 250 mg, red.) vrouwen met een laag gewicht of mensen met die genetische variatie dan moeten krijgen met behoud van dezelfde mate van bescherming tegen malaria. In toekomstige situaties moeten we wel kijken naar hoe malariaparasieten reageren op andere doseringen in bepaalde groepen. Als klinisch farmacoloog vind ik het wenselijk dat je zoiets onderzoekt vóórdat het op de markt is. Als je dit middel nu zou willen registreren, dan zouden er veel strengere eisen voor zijn dan in de jaren tachtig’, zegt Stricker, die zelf ook in een onderzoek aantoonde dat Lariam neuropsychiatrische effecten heeft. 

Stromae: last van Lariam

Stromae, de 33-jarige Belgische artiest die bekend werd door zijn hit Alors on danse, kreeg in 2015 ook last van de bijwerkingen van de malariapil Lariam. ‘Er werd vastgesteld dat ik leed aan een psychische aandoening, veroorzaakt door het medicament. Ik was bang dat ik mezelf iets zou aandoen’, zegt hij in een interview met het Franse blad Marianne . Onlangs bracht hij voor het eerst weer een nieuw nummer uit, genaamd Défiler

Stricker en zijn collega’s ondervroegen 119 mensen die bij de Travel Clinic in Rotterdam hadden aangeklopt voor malariapillen. Of ze atovaquone plus proguanil (merknaam: Malerone) of mefloquine (Lariam) kregen, wisten ze niet van tevoren. Wat bleek? Degenen die mefloquine hadden geslikt, scoorden significant hoger op depressie dan de andere proefpersonen. Stricker: ‘Dat was voor mij het bewijs dat Lariam een oorzakelijke factor is voor depressies.’

Het heeft er alle schijn van dat mijn vader gelijk heeft. Maar volgens Stricker ligt het toch genuanceerder. Er zijn volgens hem meerdere factoren nodig om iemand in een depressie te laten raken. Bovendien toonde hij in 2005 al aan dat mensen met psychische klachten een verhoogd risico hebben op ernstige bijwerkingen zoals een depressie. ‘Als je uit balans bent, dan kan Lariam best de druppel zijn die de emmer doet overlopen’, zegt Stricker. Mijn vader reageert desgevraagd via Whatsapp: ‘Lariam is de oorzaak van de onbalans, daarvoor heeft ze nooit een onbalans gehad’. Ook bij mijn huisarts had mijn moeder eerder nooit aangeklopt met psychische klachten. Zelf kom ik er niet uit of mijn moeder voordat ze Lariam ging slikken al iets mankeerde. Had ze last van de moeizame relatie met haar eigen moeder? Moest ze wennen aan haar nieuwe leven als pensionado? Ze was vast niet volledig in balans, maar ja, wie is dat wel?

Mensen met een psychiatrische voorgeschiedenis krijgen Lariam nu niet meer voorgeschreven. Had mijn moeder het middel ook beter niet kunnen nemen als ze naar een malariagebied zou zijn gegaan? Stricker: ‘De meerderheid van de reizigers heeft geen last van bijwerkingen en de ziekte waarvoor het middel wordt gegeven is zo ernstig dat je niet met droge ogen kunt zeggen: slik die pillen dan maar niet. De balans werkzaamheid-schadelijkheid van Lariam is zodanig dat het nog steeds verantwoord kan zijn om het in bepaalde gebieden te gebruiken.’ 

Maar is één ernstige bijwerking op honderd gezonde mensen niet één te veel? ‘De ultieme vraag is of ernstige bijwerkingen opwegen tegen ernstige malaria’, zegt Gerard Sonder van de LCR, die deze vraag hoort op elk congres waar hij komt. Maar het antwoord komt volgens hem niet.

Zo eindigt mijn zoektocht naar de duistere kant van Lariam met het antwoord dat er wel degelijk risico is op psychische problemen. Maar, zoals dit zo vaak gaat met bijwerkingen van medicijnen, het valt niet per individueel geval aan te wijzen of het middel echt de oorzaak is voor de problemen, of dat er meer speelt. Nadat mijn moeder haar veertiende en laatste elektroshocktherapie heeft gehad, bel ik haar op. Het sombere gevoel is weg, zegt ze. Maar de oude is ze nog zeker niet. Kleine, eenvoudige handelingen zijn voor haar vaak nog enorme opgaven. ‘Vanmiddag zouden je vader en ik spaghetti eten. Ik heb geen flauw idee hoeveel pasta en water ik in de pan moet doen.’

Weet jij veel? Muggen houden zich niet aan grenzen

De wildste verhalen doen de ronde over malariapillen. Het middel is erger dan de kwaal, zo lijkt het. Tijd voor wat nuttige adviezen op een rij....

Wageningse val doodt malariamug én laadt mobieltje op

Een muggenval uit Wageningen heeft de populatie van een beruchte malariamug in een deel van Kenia met 70 procent teruggebracht. De proef werd uitgevoerd op het 25.000 zielen tellende eiland Rusinga. In zo'n relatief gesloten ecosysteem kunnen wetenschappers goed testen wat het effect is van een ingreep in de natuur.

'Uitklappil' kan worden ingezet tegen malaria

Onderzoekers hebben een medicijncapsule ontworpen die na inslikken tot twee weken in de maag blijft en geleidelijk medicatie afgeeft. Ze hopen de pil onder meer in te kunnen inzetten tegen malaria.