Experimenteren met medicijnen levert soms spectaculaire resultaten op. Tijd voor meer onderzoek?

De meeste artsen zullen het sterk afraden: zelf experimenteren met medicijnen, in de hoop alsnog te genezen. Toch levert het soms verbluffende resultaten op, waarvan veel meer mensen profijt kunnen hebben. Als er maar onderzoek naar wordt gedaan.

Onder artsen en patiënten staat de tumor bekend als The Terminator, dus als de Amerikaanse hoogleraar Ben Williams in april 1995 te horen krijgt dat hij een glioblastoom heeft, is dat een doodvonnis. Een chemokuur kan zijn leven hooguit wat rekken, maar de 50-jarige Williams legt zich daar niet bij neer. Internet is nog nauwelijks beschikbaar, de hoogleraar psychologie verschanst zich in de bibliotheek van zijn universiteit, waar hij zich wekenlang verdiept in de vakliteratuur over kanker.

Williams vraagt zich af of hij iets kan doen om de effectiviteit van zijn behandeling te verbeteren. Verstopt in de wetenschappelijke studies vindt hij aanwijzingen dat enkele alledaagse medicijnen hem wellicht kunnen helpen, door bijvoorbeeld zijn immuunsysteem te versterken of de stofwisseling zo te beïnvloeden dat kankercellen eerder doodgaan. Hij begint met het slikken van een cocktail: een bloeddrukverlager, een middel tegen acne, een pilletje om in te slapen plus een aantal voedingssupplementen.

Een half jaar later, een operatie en vier chemokuren verder, blijkt de enorme hersentumor verdwenen. Ben Williams, 76 jaar inmiddels, herinnert zich nog altijd de verbazing van zijn oncoloog, vertelt hij telefonisch vanuit San Diego. Nu, 26 jaar later, krijgt hij minstens vijf mails per dag van kankerpatiënten uit de hele wereld, die hij allemaal probeert te helpen.

Hij blijft voorzichtig: wat hem heeft gered, is onduidelijk, er is geen algemeen advies, geen perfecte cocktail, vertelt hij, de genetische code van elke tumor is anders. Bij hoeveel patiënten de methode-Williams tot succes heeft geleid, is onbekend; hij mailt een handvol verhalen over patiënten die net als hij de statistieken tarten en daarmee wereldwijd de krant hebben gehaald. Ga nooit zelf thuis prutsen, waarschuwt hij, maar volg de reguliere behandelingen en blijf onder controle van een arts.

Het verhaal van Ben Williams is inmiddels zo legendarisch (er kwam een boek, er is een film) dat de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving er vier jaar geleden over schreef in een rapport over nieuwe geneesmiddelen. Ernstig zieke patiënten, schreef de Raad, gaan met hulp van internet vaak zelf experimenteren. Artsen zouden open moeten staan voor die do-it-yourself medicine en er onderzoek naar moeten doen. ‘Nederland zou hierin een voortrekkersrol kunnen vervullen.’

Williams is verrast dat hij in Nederland een voorbeeldfunctie heeft gekregen, zegt hij. Hij weet dat patiënten vaak tegenwerking krijgen van sceptische artsen. Ook hij moest op zoek naar een dokter die hem middelen wilde voorschrijven voor kwalen die hij helemaal niet had. ‘Maar wat de oncoloog voor mij in de aanbieding had, was niet veel. Er is een enorm potentieel aan middelen die veel meer kunnen dan we weten. Laten we dat uitzoeken.’

Nederland gidsland voor tweedekansmedicijnen: wat is er van die aanbeveling van de Raad terechtgekomen?

Over een varkensboer en een betrokken kleinzoon

De patiënt die in 2015 in het Groningse UMCG wordt onderzocht, heeft zo’n grote tumor in zijn lever dat hij niet meer te redden is. De man loopt tegen de 80, hij wil geen behandeling meer, de artsen nemen afscheid van hem. Omdat hij buikklachten heeft, komt zijn kleinzoon, die farmacie studeert, met een suggestie: opa, misschien moet je aan de cannabisolie?

Opa begint zich steeds beter te voelen. Zijn verbaasde huisarts stuurt hem terug naar het ziekenhuis, waar een scan aantoont dat de tumor veel kleiner is geworden. ‘Ga maar door met die cannabisolie’, zegt de leverarts. Na een jaar is de tumor verdwenen.

Een zeldzaam geval van spontane genezing, denkt chirurg Maarten Nijkamp dan nog. Totdat hij drie jaar later een tweede patiënt leert kennen. ‘De man had een slechte prognose, hij kwam alleen nog in aanmerking voor een palliatieve behandeling. Maar in korte tijd zagen we de hoeveelheid tumormarkers in zijn bloed spectaculair dalen, van 41 duizend naar nog slechts 950. Toen we ernaar vroegen, bleek ook hij cannabisolie te gebruiken. Binnen een jaar was ook bij hem de tumor weg.’

Twee keer in een paar jaar tijd een zeldzame genezing? Die kans is zó klein dat Nijkamp besluit om met drie collega’s uit het UMCG onderzoek te gaan doen. Ze kennen de medische literatuur, weten dat er in het lab en uit dierproeven aanwijzingen zijn dat cannabinoïden, de actieve stoffen in cannabisolie, tumorcellen kunnen doden. Maar dat geldt voor zoveel meer stoffen, de vraag is of ze zo’n antikanker-effect ook bij patiënten kunnen aantonen.

De komende twee jaar doet het UMCG daarom onderzoek bij twintig patiënten met leverkanker. Ze moeten zijn uitbehandeld, geen andere behandeling (zoals chemo) hebben gehad en hun leverfunctie moet nog in orde zijn. De cannabisbloem komt van Bedrocan, het bedrijf dat medicinale cannabis levert aan apotheken.

Nijkamp begrijpt de terughoudendheid van zijn collega’s: als voor een behandeling geen medisch bewijs bestaat, is het logisch om kritisch te zijn. ‘Maar patiënten zouden vrijuit tegen hun dokter moeten kunnen zeggen wat ze gebruiken. Patiënten willen steeds meer de regie hebben, ze gaan soms zelf op zoek naar een remedie. Artsen zouden dat niet altijd meteen moeten afwijzen.’

Hoe ver de ervaringen van een enkele patiënt kunnen reiken, blijkt uit het wetenschappelijke vakgebied dat de afgelopen jaren in het Rotterdamse Erasmus MC is ontstaan. Daar is onlangs een productiefaciliteit gebouwd waar virussen kunnen worden geproduceerd die, zoals oncologisch chirurg Casper van Eijck het uitdrukt, ‘doen wat wij willen’. Zijn inspiratiebron: een varkensboer en een dierenarts.

Ze hadden allebei alvleesklierkanker, maar ze bleven leven, tegen alle verwachtingen in. Van Eijck raakte gebiologeerd, drong aan, en toen bekenden ze, onafhankelijk van elkaar, dat ze zichzelf inspoten met een levend virusvaccin dat in de veehouderij wordt gebruikt tegen de vogelgriep. Ze hadden gelezen dat zo’n vaccin in Azië wordt ingezet tegen kanker. ‘Ik dacht onmiddellijk: dit moet ik uitzoeken’, zegt Van Eijck. Inmiddels zijn in Rotterdam en Leiden 32 wetenschappers bezig met onderzoek naar viro-immunotherapie, virussen die zo worden gemanipuleerd dat ze kankercellen kunnen aanvallen en tegelijkertijd het immuunsysteem (de opruimploeg) versterken.

Zelf gaan dokteren is onverstandig, waarschuwen de twee chirurgen: omdat onbekend is wat zulke do-it-yourself-medicijnen voor invloed hebben op de reguliere behandeling, is controle van een arts van groot belang.

Maar het moet gezegd, de vier pionierende patiënten kunnen de wetenschap misschien vooruithelpen. De twee mannen gebruiken nog steeds cannabisolie en laten zich elk half jaar controleren, zegt Nijkamp. De kanker is nog altijd weg. De dierenarts is inmiddels overleden, maar de varkensboer leeft nog steeds, vertelt Van Eijck. ‘Twee jaar geleden stond hij hier aan de balie met een krantenartikel waarin ik had verteld over mijn inspiratiebron. ‘Ben ik dat?’, vroeg hij. Ja, dat vond-ie geweldig.’

Van viagra tot corona: onderzoek naar tweedehandsjes

Viagra is het bekendste voorbeeld: ooit bedacht als hartmedicijn, totdat de proefpersonen bij wie het middel werd getest een opmerkelijke bijwerking rapporteerden. Er kwam nieuw onderzoek, waarna Viagra ruim twintig jaar geleden op de markt kwam als de eerste erectiepil. De jaren erna bleken meer oude medicijnen een nieuw kunstje in huis te hebben: een antidepressivum was effectief tegen incontinentie, een parkinsonmiddel deed het goed tegen rusteloze benen, de pijnstiller aspirine kon de kans op hartinfarcten en beroertes verminderen. Vorige week nog schreven Amerikaanse artsen in vakblad Cancer dat vrouwen met een agressieve vorm van borstkanker langer leven als ze cholesterolverlagers (statines) slikken.

Zulke drug repurposing is internationaal tot een nieuw onderzoeksveld uitgegroeid. Bestaande medicijnen zijn al uitvoerig onderzocht en veilig bevonden, dus het onderzoek kost maar een fractie van de investeringen die nodig zijn voor een gloednieuw medicijn. Farmaceutische bedrijven hebben afdelingen die systematisch uitzoeken of er voor medicijnen uit hun collectie een herbestemming kan worden gevonden: past een stofje dat ze al in huis hebben in het lab misschien op de celkweek van een ziekte?

Andersom kan ook: artsen en wetenschappers, vaak geïnspireerd door opmerkelijke ervaringen met hun patiënten, zoeken uit of een bestaand middel effectief is tegen een andere ziekte. Zo gaf een Franse arts een paar jaar geleden een baby’tje met hartklachten een bètablokker, waarna bij het kind niet alleen het hartprobleem verdween maar ook het hemangioom, een goedaardig gezwel waarmee het was geboren. Het medicijn wordt nu wereldwijd gebruikt tegen die ontsierende gezwellen.

Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, overtuigd van de meerwaarde van dergelijk onderzoek, subsidieert via onderzoeksfinancier ZonMw onderzoek naar hergebruik van geneesmiddelen. Variërend van een bloeddrukmedicijn tegen een hersenziekte bij jonge kinderen tot het gebruik van vitamine C na reanimatie. Vijftien projecten hebben al geld gekregen.

Niet dat in elke artsenpraktijk de medische wonderen liggen opgestapeld. ‘Als ik moet afgaan op de wonderbaarlijke genezingen die ik op Twitter voorbij zie komen, heb ik nog een hele onderzoeksagenda te vullen’, zegt Rolf Groenwold, hoogleraar klinische epidemiologie aan het LUMC.

Een vooruitgang of, vooruit, een genezing, kan met zoveel meer te maken hebben dan alleen met een onconventioneel medicijn, bedoelt hij. ‘Stel, een patiënt draagt nieuwe schoenzolen en heeft sindsdien geen last meer van zijn kwaal. Die zegt tegen zijn dokter én op Twitter: dat ligt aan de zolen. Maar hij is in de tussentijd ook gezonder gaan eten. Waar ligt het dan aan? En moeten we dan het effect van de zolen gaan onderzoeken? Zelfs het toeval kan een rol spelen. Bij een chronische aandoening is het helemaal lastig, want je weet nooit wat het natuurlijke beloop van een ziekte is. Medische wonderen doen het goed in de beeldvorming, maar voor wetenschappers is het een lastige taak om de pareltjes eruit te vissen.’

Maar áls dat lukt, dan kan onderzoek naar tweedekansmedicijnen een hoop opleveren, zegt ook Groenwold. Het ultieme bewijs komt uit de coronapandemie: tijdens de eerste golf werd razendsnel onderzoek opgezet naar tal van bestaande medicijnen, waarvan er een aantal (zoals de ontstekingsremmer dexamethason) uitstekend bleek te werken. Dankzij die ‘tweedehandsjes’ is de prognose van patiënten inmiddels flink verbeterd.

Waarom een jichtpil tegen hartklachten niet bij de patiënt terechtkomt

Australische onderzoekers zijn verbaasd als zij in een onderzoek naar hart- en vaatziekten ontdekken dat een subgroep van patiënten het veel beter doet dan gemiddeld: het zijn patiënten met jicht, zij slikken allemaal het medicijn colchicine, een ontstekingsremmer die oorspronkelijk werd gewonnen uit de bollen van het gewas herfsttijloos. Het klinkt te mooi om waar te zijn, herinnert cardioloog Arend Mosterd zich. Dat ontstekingen een rol spelen bij hart- en vaatziekten is bekend, vertelt hij, er is eindeloos en vergeefs geprobeerd om die met dure medicijnen te bestrijden. En dan zou nu een chemisch nagebootst stofje uit de bol van een krokusachtige plant zijn patiënten kunnen helpen?

Mosterd (Meander Medisch Centrum) en zijn collega Jan Hein Cornel (Noordwest Ziekenhuisgroep), hoogleraar in het Radboudumc, raken geïntrigeerd en besluiten om samen met de Australiërs een onderzoek op te zetten. In Nederland doen ruim 3.600 patiënten mee uit 30 ziekenhuizen. De studieresultaten die in november 2020 worden gepubliceerd in vakblad The New England Journal of Medicine zijn ongekend: bij patiënten die ooit een bypass hebben gehad of zijn gedotterd, neemt het risico op een nieuw hartinfarct met 30 procent af als zij dagelijks de jichtpil slikken. Zo’n groot effect is hij in zijn vakgebied nog niet eerder tegengekomen, zegt Cornel.

Maar de kans dat Nederlandse patiënten daarvan kunnen profiteren, lijkt klein. En dat ligt nu eens niet aan een te hoge prijs – hét probleem in de geneesmiddelendiscussie – maar aan een te lage prijs. Onderzoek naar herbestemmingen gebeurt bijna altijd met oude medicijnen die allang van het patent af zijn en voor weinig geld over de toonbank van de apotheek gaan. Colchicine kost 3 euro per patiënt per maand, een bedrag waar weinig winst op wordt geboekt. Toch besluit een groep enthousiaste farmabedrijven ruim de helft van de onderzoekskosten van 5 miljoen euro voor hun rekening te nemen, in de verwachting dat ze die investering later kunnen terugverdienen. ‘We hoeven geen exorbitante winsten te maken, maar we zijn ook geen filantropische instelling’, zegt directeur Guido van der Aar van Disphar, een van de investeerders.

Voordat het onderzoek aanvangt, krijgen de bedrijven van het ministerie van Volksgezondheid de belofte dat gezamenlijk naar een oplossing zal worden gezocht. Om de miljoenen aan investeringskosten te kunnen terugverdienen, moet de prijs van colchicine tijdelijk iets omhoog: ‘Geef ons een paar jaar lang geen 3 euro maar 9 euro per maand voor iedere hartpatiënt die de jichtpil gaat gebruiken en we zijn uit de kosten’, aldus Van der Aar. Maar nu de studie is afgerond, staan de investeerders met lege handen. Ze zijn op gesprek geweest op het ministerie en nu blijkt dat de Geneesmiddelenwet en het vergoedingssysteem zo’n tijdelijke prijsverhoging in de weg staan: dat die jichtpil ook werkt bij hartpatiënten is prachtig, maar het blijft dezelfde pil en daar kan niet opeens bij een aparte groep patiënten meer geld voor worden betaald.

Cardioloog en hoogleraar Cornel kan er niet bij: ‘We trekken de portemonnee voor allerlei dure medicijnen tegen kanker en tegen zeldzame ziekten, en nu hebben we een goedkoop middel te pakken met een groot effect en daar hebben we geen geld voor over.’

De fabrikanten zijn zwaar teleurgesteld en dat heeft grote gevolgen. Want om de pil tegen jicht te kunnen voorschrijven aan hartpatiënten, moet het medicijn ook voor hartklachten worden geregistreerd. Dat kost opnieuw veel geld en waarom zouden ze daarin nog investeren? Erger nog: nieuw, beloftevol onderzoek naar een tweede jichtmedicijn tegen hartklachten dreigt nu niet door te gaan. Onderzoeksfinancier ZonMw wil daar bijna 6 miljoen euro in steken, maar de resterende 3 miljoen moet van externe financiers komen. De fabrikanten van het medicijn waren daartoe bereid, maar zien er nu van af. Van der Aar: ‘Als we er alleen maar geld in mogen stoppen en het levert niks op, dan houdt het op.’

Het onderzoek naar de tweedekanscoronamedicijnen werd betaald door de overheid, de nood was zo hoog dat registratie daarna razendsnel verliep. Oncologisch chirurg Casper van Eijck betaalt het grootste deel van zijn onderzoek naar oncolytische virussen met geld uit zijn zeer succesvolle stichting Support Casper. Maar in veel gevallen zijn het de fabrikanten van generieke (lees: goedkope) medicijnen die de moeite nemen om het onderzoek te financieren, zegt Jean Hermans, directeur van Bogin, de koepelorganisatie van fabrikanten van generieke geneesmiddelen. ‘Dat blijkt nu weggegooid geld en daar ben ik heel boos over.’

Zo dreigt de aanbeveling van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving te stranden op wet- en regelgeving. Er zijn enthousiaste artsen, genoeg medicijnen waar misschien meer muziek in zit, maar als financiers afhaken, zal die muziek verstommen, zegt Hermans. Nederland als gidsland? Zonder ingrijpen van de overheid komt daar niks van terecht, denkt hoogleraar Cornel.

Cardioloog Arend Mosterd schrijft de jichtpil af en toe toch voor aan een hartpatiënt. Offlabel heet dat, artsen mogen bij uiterste noodzaak een medicijn voor een andere ziekte voorschrijven, maar wel op eigen risico. Dan geeft hij een bijsluiter mee die hij zelf heeft geschreven. ‘Ideaal is dat allemaal niet.’

De werkwijze van de Amerikaanse hoogleraar Ben Williams heeft de interesse van wetenschappers gewekt. Een internationale groep artsen doet onderzoek met een cocktail van negen bestaande medicijnen die effectief zouden kunnen zijn tegen het dodelijke glioblastoom.

Kan het ook zijn dat hij 26 jaar geleden gewoon geluk heeft gehad? Lachend: ‘Ik denk het niet, maar we kunnen het experiment niet overdoen.’