De slooptocht van het coronavirus in het lichaam: bijna geen orgaan blijft onberoerd

Artsen en wetenschappers beginnen de slooptocht van het coronavirus in het lichaam te doorgronden en staan daarbij perplex van wat ze zien. Het neemt patiënten echt van kop tot teen te grazen. ‘Dit virus is compleet anders dan we tot nu toe hebben gezien.’

Stikbuien, de energie van een dood vogeltje, eten dat naar karton smaakt, benen als pulp, een verscheurende hoofdpijn: vraag het patiënten die ernstig ziek werden door het coronavirus en ze komen met angstaanjagende beschrijvingen. Nu in vijf maanden tijd wereldwijd meer dan 4 miljoen bevestigde ziektegevallen zijn geteld en 300 duizend patiënten aan de gevolgen van het virus zijn overleden, beginnen artsen en wetenschappers te doorgronden hoe de slooptocht van het virus door het lichaam verloopt. Kennis die van groot belang is voor de behandeling van patiënten zolang een vaccin nog niet in zicht is.

Een ding is duidelijk: het Sars-CoV-2 virus gedraagt zich raadselachtig en agressief en er is nauwelijks een orgaan dat aan het onheil kan ontkomen. ‘We hebben het in het begin enorm onderschat’, zegt hoogleraar radiologie Edwin van Beek, ‘dit virus is compleet anders dan we tot nu toe hebben gezien.’ Nederlandse wetenschappers lopen voorop bij het ontrafelen van het mysterie. Het waren Van Beek en zijn collega’s die maanden geleden al zagen waarom patiënten soms plotseling ernstig verslechterden. En het waren Nijmeegse artsen die ontdekten waarom patiënten zo’n levensbedreigend laag zuurstofniveau kunnen hebben, terwijl ze daar zelf weinig van merken.

In Nederland wordt 6 procent van alle positief geteste mensen zo ernstig ziek dat een ic-opname nodig is. Wat gebeurt er in hun lichaam?

Een profijtelijk toegangspoortje

Elk virus heeft een sleutel nodig om lichaamscellen binnen te kunnen gaan, maar het coronavirus heeft wel een heel profijtelijke variant. Het gebruikt de Ace2-receptor op cellen om zich toegang te verschaffen en die receptor blijkt op heel veel lichaamscellen in grote hoeveelheden aanwezig. In de neus, om te beginnen, waar het virus binnen een dag de helft van alle cellen binnendringt. De afweer wordt overrompeld en het virus zakt via de luchtpijp af naar de longen waar het opnieuw voordeel vindt: de miljoenen longblaasjes zitten vol met toegangspoortjes. Vrouwen hebben gemiddeld minder van die poortjes dan mannen, wat (deels) kan verklaren waarom zij minder ernstig ziek worden. Het gealarmeerde immuunsysteem stuurt gespecialiseerde troepen, de longblaasjes raken ontstoken en vullen zich met vocht. Vergelijk de longblaasjes met een ballon met minuscule gaatjes die zuurstof doorlaten naar de naastgelegen bloedvaatjes en bedenk wat er gebeurt als de ballon voor de helft is gevuld met water: zuurstof blijft bovenin de ballon hangen, het zuurstofniveau in het bloed daalt, de patiënt wordt benauwd.

Lekkage

En dan, na ruim een week, verslechtert de situatie acuut, een tafereel dat artsen wereldwijd voor raadselen stelt, alsof het lichaam na een dag of tien op een T-splitsing komt en de verkeerde afslag neemt. Op een röntgenfoto zien de longen, normaal gesproken zwart van kleur, er opeens uit als matglas: overal vocht, de longen dreigen te verdrinken. Dat moet duiden op ARDS, een ziektebeeld waarbij de longen het zo zwaar hebben dat beademing nodig is. Het zijn de inderhaast opgetrommelde immuuncellen die dat vocht op hun geweten hebben, ze veroorzaken ontstekingen om de schade op te kunnen ruimen. Maar artsen merken al snel dat zich iets wonderlijks voordoet: ze zien wel matglas, de patiënt is ook kortademig, maar op de foto’s zijn aanvankelijk nauwelijks sporen van ARDS te zien. Waar komt al dat vocht dan vandaan?

In Nijmegen koppelen internist-infectioloog Frank van de Veerdonk en zijn collega’s de literatuur over het sarsvirus, dat andere dodelijke coronavirus, met hun kennis over een zeldzame ziekte die in het lichaam zwellingen veroorzaakt. De hypothese die ze begin april in een vakblad beschrijven, heeft inmiddels de aandacht van artsen, wetenschappers en farmaceuten over de hele wereld: het is de ace2-receptor, dat poortje waardoor het virus de cel in glipt, die verantwoordelijk lijkt. Het coronavirus is geen nette bezoeker, het trekt bij binnenkomst de toegangspoort als het ware uit het slot. En dat kan grote gevolgen hebben, want die receptor heeft in het normale leven, zonder corona, een belangrijke functie: het houdt het stofje kinine onder controle en zorgt er zo voor dat bloedvaten niet gaan lekken.

Als door de massale infectie met het coronavirus te veel poortjes van de cellen worden gesloopt, kan het kinine niet meer worden beteugeld en raken de bloedvaatjes in de longen lek. Vocht met bloedcellen en eiwitten lekt in een snel tempo de longblaasjes in, nog vóórdat het immuunsysteem fanatiek aan de slag gaat.

Bloedstolsels

Er is nog iets waar de artsen op de ic’s perplex over staan: hoe kan het dat sommige patiënten extreem weinig zuurstof in hun bloed hebben en toch niet naar adem happen? En hoe is het mogelijk dat de beademingsmachine maar heel weinig druk hoeft uit te oefenen om de longen open te houden en er toch weinig zuurstof in het bloed komt? De puzzel wordt eind maart gelegd door een groep Nederlandse onderzoekers die hun bevindingen naar het RIVM sturen (en later in een internationaal vakblad publiceren): in het bloed van veel patiënten blijken in een razend tempo stolsels te ontstaan. Dat verklaart het zogeheten ‘stille zuurstoftekort’: de longen functioneren nog dus ademnood is er niet, maar als het bloedvatnetwerk in de longen dichtslibt, kan het bloed daar minder makkelijk zuurstof oppikken.

Inmiddels is dat puzzelstukje uitgegroeid tot misschien wel de belangrijkste verklaring voor de ernst van het nieuwe ziektebeeld: covid-19, zeggen artsen nu wereldwijd, is niet alleen een longziekte, maar begint bij veel zwaar zieke patiënten met bloed dat stolt.

Ja, patiënten die lang stilliggen in een ic-bed hebben meer kans op stollingsproblemen, maar wat artsen bij coronapatiënten zien gebeuren is veel ernstiger, zegt radioloog en hoogleraar Edwin van Beek, een van de onderzoekers van het eerste uur. Bij obducties zag hij de afgelopen maanden longblaasjes vol vocht en ontstekingen maar ook stolsels in de longaders én longslagaders. Van Beek treft ook relatief jonge patiënten met een beroerte of met bloedstolsels in de buik, hij hoort over patiënten met nierschade die aan de dialyse moeten waarna de slangetjes soms verstopt raken met klonters. Vanuit New York bereiken hem verhalen van artsen die met een katheter een bloedprop uit de hersenen van patiënten wilden halen en het bloed daarna onmiddellijk weer zagen stollen. ‘Ongekend', zegt hij, ‘dat hebben we nog nooit gezien.’ Veel patiënten hebben in hun bloed een torenhoog niveau van D-dimeer, een bijproduct van de bloedstolling, waarden die soms 25 keer hoger zijn dan normaal.

Als de onderzoekers de Nederlandse ic’s inlichten over de stolselproblematiek, doen vier ziekenhuizen onderzoek, en daar komen cijfers uit die schrik aanjagen: 30 tot bijna 40 procent van alle ic-patiënten heeft vlak na binnenkomst ergens in het lichaam een bloedprop. Als zo’n prop omhoog schiet en een slagader in de longen of naar de hersenen blokkeert, dan kan dat de dood van de patiënt tot gevolg hebben.

Dat verklaart ook waarom ic’s wereldwijd vol liggen met patiënten met diabetes, hoge bloeddruk en obesitas: zij hebben al schade aan hun bloedvaten en dat maakt de kans op dichtslibben een stuk groter.

Hoe een virus dat we inademen uiteindelijk bloed laat stollen, daar zijn wetenschappers nog niet helemaal over uit. Ook de wanden van bloedvaten zitten vol met poortjes (die ace2-receptoren), waardoor het coronavirus in de bekleding van de vaten kan kruipen. Waarschijnlijk ontstaan daar beschadigingen waar immuuncellen opeenhopen die zo een soort haakje creëren waaraan bloedplaatjes makkelijk blijven vastplakken.

Er kan ook iets anders aan de hand zijn, want er raast inmiddels bij veel patiënten ook een storm door het lichaam.

Storm van immuuncellen

Het is een verschijnsel dat artsen vooral zien na transplantaties, als het immuunsysteem overtrokken reageert op onbekende cellen, maar tot hun verbazing zien ze het nu ook gebeuren na een corona-infectie. ‘Het immuunsysteem is een ongelooflijk goed op elkaar afgestemd orkest’, zegt hoogleraar immunologie Huub Savelkoul, ‘maar het coronavirus slaagt erin om de dirigent van dat orkest van de bok te schieten.’ Een enorme chaos is het gevolg.

Het begint met windkracht 3 à 4, zegt Leo Joosten, hoogleraar mechanismen van ontstekingsziekten: het virus kruipt de longcellen in, vermeerdert zich, de cellen barsten open, er gaan alarmsignalen af. Cytokines heten die alarmstofjes, ze moeten een gespecialiseerd leger van immuuncellen naar de onheilsplek trekken. Normaal gesproken gaat de wind weer liggen zodra een ziekteverwekker is bedwongen, maar zonder dirigent blijft het alarm afgaan. Er steekt een storm op van cytokines, en naarmate die stofjes langer door de bloedbaan razen hebben ze daar een desastreus neveneffect: ze bevorderen de bloedstolling, waardoor overal in het lichaam bloedklonters kunnen ontstaan.

En dan blijft de storm ook het afweersysteem opjutten, immuuncellen overspoelen het lichaam en beginnen als het ware wild om zich heen te schieten, alles verwoestend wat ze tegenkomen. Ook gezonde cellen. Nieren vallen uit, de lever loopt averij op en zo overlijden coronapatiënten niet door het virus zelf, maar door orgaanschade ten gevolge van hun eigen doorgedraaide immuunsysteem. Opmerkelijk genoeg hebben vrouwen een groter immuunleger met meer commandanten, waardoor zij minder kans hebben op ontsporing van het immuunsysteem - nóg een verklaring waarom zij minder ernstig ziek worden.

Neurologische gevolgen

Met overal lekkages en een storm die rondwaart, kan de controlekamer in het hoofd het onheil niet meer afwenden. Chinese artsen rapporteren bij eenderde van hun ernstig zieke patiënten neurologische verschijnselen en ook hun Nederlandse collega's zien patiënten met extreme hoofdpijn, epileptische aanvallen, bewusteloosheid of zelfs een hersenontsteking. Opmerkelijk veel patiënten melden een (tijdelijk) verlies van geur en smaak. Het is nog gissen naar de route die het virus aflegt om in het hoofd te komen, mogelijk kruipen virusdeeltjes via de bloedbaan omhoog, of via zenuwbanen vanuit de neus. Vorige maand vonden Japanse artsen bij een 24-jarige patiënt sporen van het virus in het ruggemergvocht, de toegang tot het centrale zenuwstelsel.

Van kop tot kont, en teen

De laatste meldingen over (opnieuw) een curieus ziekteverschijnsel maken duidelijk dat het virus ons echt van kop tot teen te grazen neemt: dermatologen meldden begin deze maand een toevloed van patiënten met wintertenen. De rode, jeukende zwellingen worden mogelijk veroorzaakt door ontstekingen of minuscule stolsels in de kleine bloedvaten, maar artsen houden ook de mogelijkheid open dat er een verband is met langdurig binnen zitten en weinig beweging. Ook dat andere uiteinde van het lichaam doet mee: de bekleding van de darmwand zit vol met Ace2-poortjes en dat kan verklaren waarom het virus bij veel patiënten diarree veroorzaakt. Chinese artsen vonden bij ruim de helft van hun patiënten sporen van virus in de ontlasting, wat erop zou kunnen duiden dat het ook via ontlasting (op handen) is over te dragen.

Sperma met virus

En dan, tot slot, lijkt het virus zelfs de voortplantingsorganen niet te sparen. Teelballen beschikken over een groot aantal viruspoortjes en als testikels daardoor beschadigd raken (wat nog niet is aangetoond) kan dat tot onvruchtbaarheid leiden. Maar er is meer: Chinese artsen meldden vorige week dat zij bij een aantal mannen genetisch materiaal van het coronavirus hebben teruggevonden in hun zaadcellen. Ze onderzochten het semen van 38 ernstig zieke mannen en bij zes van hen was de test positief. Nader onderzoek moet uitwijzen wat er precies is aangetroffen. Wetenschappers achten de kans groot dat het om onschuldige genetische fragmentjes van het virus gaat en dan is er geen reden voor alarm. Maar als er wél besmettelijke virusdeeltjes worden getraceerd, dan betekent dat een nieuw hoofdstuk in het ziektescenario: dan zou covid-19, bij alle ellende die er al is, ook nog eens een seksueel overdraagbare aandoening kunnen zijn.

Dit verhaal kwam tot stand na gesprekken met: Edwin van Beek, hoogleraar radiologie en directeur van het Queen’s Medical Research Institute in Edinburgh; Leo Joosten, hoogleraar mechanismen van ontstekingsziekten aan het Radboudumc; Huub Savelkoul, hoogleraar immunologie aan Wageningen Universiteit en Frank van de Veerdonk, internist-infectioloog in het Radboudumc.