De letterzetters van de genen

Het Sanger Institute is een soort fabriek voor het ontcijferen van dna. Machines spugen hier dag en nacht data uit....

De zeven meter lange posters in de hal ritselen even, telkens als er zich weer een jonge, hippe wetenschapper voorbij haast op weg naar de kantine. Niemand keurt ze een blik waardig. Toch zijn dit de relikwieën van het Wellcome Trust Sanger Institute.

De twee posters zijn bedrukt met elk 1.346.400 letters voor evenzoveel basen, bouwstenen van het dna. Samen vormen ze de genetische blauwdruk van een stuk van het X-chromosoom, om precies te zijn van één enkel gen dat van belang is voor spierontwikkeling.

Dit DMD-gen, dat met 2.220.223 basen het grootst bekende gen is – en als het stuk is de ziekte van Duchenne veroorzaakt – werd hier in dit gebouw ontcijferd, net als eenderde van het hele menselijke genoom. Als dat hier compleet met al zijn ruim 3 miljard basenparen en bijna 25 duizend genen in de hal had moeten hangen, waren er 2226 posters voor nodig geweest.

Het is duidelijk: het Sanger Institute bij Cambridge is een plek van superlatieven. Als centrum voor het sequencen (ontcijferen) van genomen is het een van de belangrijkste ter wereld. Hier zijn en worden grote stukken dna-code gekraakt van modelorganismen als het wormpje C. elegans, de muis, de zebravis en het varken, en van tientallen ziekteverwekkers, van de tuberculosebacil en de tyfusbacterie tot de malariaparasiet.

Leeuwendeel

Leeuwendeel
De Britse bijdrage aan het Human Genome Project voor het Sangers de mooiste mijlpaal. Sinds de publicatie van de eerste schets (2001) en de ‘eindversie’ (2003) van het menselijk genoom doet het instituut het leeuwendeel van de ‘finishing’: het opvullen van gaten, het verbeteren van fouten, het base voor base in kaart brengen van de chromosomen – het Sanger nam nummers 1, 6, 9, 10, 11, 13, 20, 22 en X voor zijn rekening – en het identificeren van afzonderlijke genen.

Leeuwendeel
Het Sanger Institute is riant gehuisvest op een rustieke ‘genoomcampus’ van 22 hectare in Hinxton, een half uur ten zuiden van Cambridge. Een streng beveiligd terrein met strak-moderne gebouwen, van het Sanger zelf, maar ook die van het European Molecular Biology Laboratory en het European Bioinformatics Institute, die hier niet voor niks gevestigd zijn.

Leeuwendeel
De geschiedenis van het Sanger, dat in 1992 werd opgericht en waar nu achthonderd mensen werken, is nauw verbonden met het naburige Cambridge waar in het befaamde Laboratory of Molecular Biology de moderne genetica zo ongeveer werd uitgevonden.

Leeuwendeel
Francis Crick, James Watson en Rosalind Franklin ontdekten er in 1953 de dubbele helix, de structuur van het dna (Nobelprijs 1962).

Leeuwendeel
Fred Sanger, naamgever van het Sanger Institute, ontwikkelde er in de jaren zeventig de klassieke techniek om de dna-code te lezen, de ‘Sanger dideoxy-sequencing-reactie’ (Nobelprijs 1980, zijn tweede).

Leeuwendeel
John Sulston, de latere eerste directeur van het Sanger, en Sydney Brenner deden er baanbrekend werk met C. elegans, in 1998 als eerste meercellig organisme op Sanger gekraakt (Nobelprijs 2002).

Leeuwendeel
Allan Bradley ten slotte, de huidige directeur van het Sanger, pionierde er met genetisch onderzoek via embryonale stamcellen en gemanipuleerde knock-out muizen (nog geen Nobelprijs).

Leeuwendeel
Dr. Bradley, een jongensachtige verschijning in een zeldzaam overvol kantoortje, volgde Sulston in 2000 op. Ging het in de eerste jaren van het Sanger, zegt hij, vooral om het in kaart brengen van genomen en genen, tegenwoordig is het doel ook om al die genetische data om te zetten in nuttige biomedische toepassingen. ‘We willen weten wat genen doen in de cel, door te experimenteren met modelorganismen als wormen, zebravissen en muizen. We noemen dat hier post-genomic research.’

Leeuwendeel
Het Sanger gaat intussen gewoon door met genenblauwdrukken kraken, een nogal saaie maar onontbeerlijke dienstverlening waarvoor hier volgens Bradley een van de beste faciliteiten ter wereld staat. De statistiek wordt online bijgehouden. Totaal aantal door het Sanger afgelezen basen per 29 maart 2007: 3.449.406.976.

Smetteloos

Smetteloos
De ruimtes waar al die genomen worden gescand, zien er strak en smetteloos maar weinig opzienbarend uit. Voorlichter Don Powell laat trots een lab zien waar een batterij van de nieuwste generatie sequencers staat. Zeventig in totaal, 300 duizend dollar per stuk. Voor de leek lijken het kopieerapparaten, maar ze zijn intussen wel bezig met high throughput sequencing, zegt Powell, 24 uur per dag.

Smetteloos
Bij Sanger-sequencing wordt de basenvolgorde van het dna van genomen automatisch afgelezen. Eerst wordt een genoom – veelal te groot om ineens analyseren – in kleine stukjes gehakt. Die worden in een chemische kettingreactie eindeloos gekopieerd, waarbij elk kopietje steeds bij een nieuwe base eindigt. Die kopietjes worden via elektroforese op grootte gesorteerd en via fluorescentie op kleur afgelezen. In één reactie van ongeveer een uur worden vijfhonderd tot duizend basen verwerkt. Voor een beetje genoom zijn dus miljoenen reacties nodig. Later wordt het genoom weer in elkaar geplakt.

Smetteloos
Van dat complexe proces in de machines is niets te zien. Powell trekt een lade open met 384 putjes met dna-monsters. Welk organisme hier wordt ontcijferd, is niet duidelijk – de lade is alleen voorzien van een streepjescode – maar op het beeldscherm lichten de ontcijferde basen op in kleur: T is rood, C blauw, A groen en G geel. Een kwaliteitsscore geeft mogelijke fouten aan. ‘Voor een draft doen we het proces viermaal over, voor een voltooid genoom acht- tot tienmaal. En dan hou je hooguit één fout per miljoen basen over.’

Smetteloos
Om alle data te verwerken die de machines uitspugen (vier miljoen sequentiereacties per maand, 70 tot 100 miljoen basen per dag), beschikt het Sanger over een van de grootste bio-informatica-centra in Europa. Duizend vierkante meter, met onder meer twee 256 gigabyte Altix-multiprocessorsystemen.

Smetteloos
Achter glas is in het datacentrum te zien hoe die computers, in totaal meer dan tweeduizend processoren, zoemend basenreeksen doorrekenen. In rijen kabinetten vol harde schijven is 800 terabyte aan data opgeslagen. Een geavanceerd koel- en luchtcirculatiesysteem voert de enorme warmte af die al die apparatuur genereert.

Smetteloos
‘Hoe mooi de spullen ook zijn, ze zullen snel verouderen’, zegt Tim Hubbard, hoofd informatica van het Sanger, want zoals in de hele IT is het motto in de bio-informatica steeds meer, steeds sneller en steeds goedkoper. De nieuwste sequencers die het Sanger gaat aanschaffen, lezen per stuk per dag al ruim de helft af van wat alle machines nu sámen doen. ‘Ze zijn zo snel dat het hele datacentrum ervoor moet worden aangepast: meer processoren, meer dataopslag.’

Smetteloos
Het kan ook niet anders, zegt Hubbard, ‘als we ooit voor medische behandeling genomen van patiënten snel en goedkoop willen screenen’. Het Human Genome Project kostte vele jaren en honderden miljoenen dollars. Nu zou dat (met zeventig machines) 240 dagen en enkele tienduizenden dollars kosten. ‘Uiteindelijk moet het naar één dag en 1000 dollar.’

Genchips

Genchips
In de tussentijd zet het Sanger onder meer in op de ontwikkeling van genchips (assays) waarmee je voor een specifieke aandoening heel snel de werking van een groot aantal relevante genen kunt scannen – zonder iemands complete genoom te hoeven analyseren.

Genchips
Allan Bradley benadrukt het belang van zulke ‘post-genomic research’. Zo onderzoekt het Sanger vanuit de blauwdruk van het Human Genome Project ook de genetische variatie tussen individuen en populaties. ‘Mensen verschillen gemiddeld in 1 per 1200 basenparen, en we willen weten welke gevolgen dat heeft voor gezondheid en ziekte.’ Het zijn, bleek recent, niet alleen mutaties op base-niveau, maar soms ook in grote stukken dna. Het Sanger maakte de eerste genenkaart van zulke verschillen tussen etnische populaties.

Genchips
Veelbelovend vindt Bradley zijn Cancer Genome Project. ‘We kijken al sinds 2000, vijf jaar eerder dan de Amerikanen, naar de genetische basis van kanker.’ Dit heeft geleid tot de ontdekking van het kankergen BRAF, dat gemuteerd voorkomt in veel melanomen. ‘We hebben andere centra aangemoedigd een medicijn te zoeken. En er zijn al werkzame stofjes gevonden.’

Genchips
Wij werken anders dan universiteiten, zegt Bradley. ‘We doen projecten die voor hen te groot zijn. We werken ook meer topdown , als een bedrijf, maar zonder winstbejag. We investeren gericht in projecten, en geven resultaten snel vrij, als publieke dienstverlening.’

Genchips
Het Sanger, erkent Bradley, kan dat alles ook omdat het geen geldproblemen kent. Het wordt voor 85 procent gefinancierd door de Wellcome Trust, een van ‘s werelds grootste liefdadigheidsfondsen. De Trust steekt al jaren ongeveer 68 miljoen pond per jaar in het instituut. ‘Dat we ons geld niet van de overheid krijgen heeft als voordeel dat we geen grants hoeven te schrijven. Nadeel is dat de Trust de lat wel hoog legt. Ze verwachten echt wereldresultaten van ons.’

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden