Cyberorganen: een medische revolutie in wording

Biomedisch tijdperk

Ze zijn deels machine en deels mens, worden aangeduid als harten, longen of darmen, en duiken in steeds meer laboratoria op. Een medische revolutie in wording, zeggen de wetenschappers die aan de cyberorganen sleutelen.

Foto Thinkstock

Meike van der Zande kan iets wat maar weinig mensen haar nadoen: na het werk laat ze haar ingewanden achter op kantoor. De 36-jarige wetenschapper aan het Wageningse instituut voor voedingsonderzoek Rikilt werpt misschien nog even een vluchtige blik op de kweekkast waarin haar binnenste ligt - en verlaat dan het pand.

Niet dat er aan die ingewanden zoveel bijzonders is te zien, vertelt Van der Zande, een kleine, modieuze vrouw met vrolijke ogen en witgebleekt haar. 'Je moet je een soort microscoopglaasje voorstellen. Maar dan wat kleiner en dikker. En een heleboel draadjes en slangetjes eromheen.'

Toch maakt het stukje glas deel uit van wat volgens kenners een van de spannendste medische ontwikkelingen is van het moment. 'Een totaal nieuwe manier van experimenteren op de mens', zoals de pionier Donald Ingber vorige week opschreef in vakblad Cell. Wie het glazen blokje van Van der Zande beter zou bekijken, zou kleine kanaaltjes zien waardoor minieme stroompjes vloeistof lopen, gevoed en weer afgevoerd door de slangetjes eromheen. Binnenin zit een plakje geperforeerd kunststof, waarop - haast onzichtbaar dun voor het blote oog - darmcellen groeien. Ménselijke darmcellen. Het stukje glas vat de essentie samen van wat het is om een ingewand te zijn: een laagje darmcellen waarlangs vloeistoffen stromen.

Nadelen aan proefdieronderzoek

De komende jaren hoopt Van der Zande aan te tonen dat haar glazen ingewandjes - zestien heeft ze er in bedrijf - veel geschikter zijn dan proefdieren om te bepalen hoe bijvoorbeeld gifstoffen door de darm worden opgenomen. 'Proefdieronderzoek heeft, ook los van de morele bezwaren, allerlei nadelen', zegt ze. 'Een dier is nu eenmaal geen mens, dus is het altijd enigszins onzeker of wat je vindt wel opgaat voor de mens. En als je iets heel precies wilt meten, is dat vaak lastig, omdat er om de darm een heel dier zit.'

De cyberdarm uit Wageningen is allang niet meer het enige 'orgaan op een chip' in het land, zoals de techniek formeel heet. In Leiden en Twente experimenteren wetenschappers met een cyberbloedvat waarin mensencellen groeien; in Delft, Twente en Leiden sleutelt men aan een kunststof hartje met echt pompende hartcellen; en weer andere groepen proberen chips te bouwen waarin levende mensencellen aandoeningen nabootsen uiteenlopend van kanker tot trombose. En meer is in aantocht: eind vorig jaar gaven negen universiteiten, medisch centra en bedrijven de aftrap voor een landelijk, 'virtueel instituut' genaamd hDMT, dat de opmars van de cyberorganen in goede banen moet leiden.

Het kan allemaal dankzij een reeks doorbraken die het voor het eerst mogelijk maken om allerlei soorten menselijke cellen buiten het lichaam te kweken, vertelt hoogleraar ontwikkelingsbiologie Christine Mummery, een van de initiatiefnemers. Want hoewel het vijf jaar geleden is dat het idee voor de chiporganen kwam overwaaien vanuit Boston, is de wetenschap er nu eigenlijk pas klaar voor, vindt ze. 'Vijf jaar geleden konden we nog geen longcellen maken, en niet alle soorten hersen- en hartcellen. En ook de chiptechnologie staat niet stil. Tegenwoordig kunnen we levende cellen supersnel op allerlei manieren doormeten, met microcontactjes geprint op de chips.'

Help, mijn orgaan is te jong

Een curieus probleem: menselijke cellen die worden omgeprogrammeerd voor gebruik in chips of organoïden zijn vaak 'te jong'. Bij het omprogrammeren worden ze immers 'gereset', en ook hun tekenen van ouderdom gaan daarbij verloren. Lollig en gek, maar ook vervelend als je de cellen wilt gebruiken om, zeg, ouderdomskwalen te bestuderen. Celbiologen experimenteren daarom met manieren om de cellen versneld bejaard te maken, bijvoorbeeld door ze te wassen met het 'verouderingseiwit' progerine. Een ongewone werkwijze, voor een beroepsgroep die doorgaans ouderdomsverschijnselen juist probeert tegen te gaan.

Foto VkGraph

Meerdere soorten weefsels

Maar een chip is om nog een andere reden nuttig. Menselijke organen bestaan in de regel nu eenmaal uit meerdere soorten weefsels. Die werken op elkaar in, en vaak stromen er vloeistoffen langs of zijn ze in beweging. Aan het voorgevormde keurslijfje van een chip de taak om zulke zaken na te bootsen.

Neem het syndroom van Rendu-Osler-Weber, een erfelijke vaatziekte die zich kenmerkt door vele bloedneuzen en een verhoogde kans op bloedingen en beroertes. Aan de afzonderlijke vaatwandcellen van patiënten zie je weinig bijzonders, vertelt Mummery. Maar vaatwanden bestaan uit drie lagen: 'De aandoening ontstaat als één celtype een signaal afgeeft aan de andere cellaag. Om de ziekte te bestuderen, moet je dus beide celtypen in zo'n chip op elkaar leggen.'

Of neem de bloedbreinbarrière, een taaie laag dicht op elkaar gepakte cellen in de bloedvaten die ervoor zorgt dat in de hersenen alleen de kleinste moleculen naar binnen kunnen, kennelijk om het brein te beschermen tegen virussen en bacteriën. Mummery legt haar handen plat op elkaar en beeldt uit hoe je dat op een chip nabootst: 'Vloeistof aan de ene kant, gekweekte cellen aan de andere kant, en daartussenin een membraan. En dan meten maar. Om bijvoorbeeld aan de weet te komen welke medicijnen erdoorheen kunnen, of hoe de barrière reageert op bepaalde ziektes.'

Een cyberhartje kweken

Dat is nog maar het begin, is de alom gehoorde verwachting. Interessant zou het zijn als je de cyberorganen op maat maakt, toegesneden op de patiënt. Sinds tien jaar is het immers mogelijk om iemands huidcellen met chemische signaaltjes om te zetten in andere celtypes, een vondst die de Japanse ontdekker Shinya Yamanaka in 2012 de Nobelprijs opleverde. Dat biedt mogelijkheden. Heeft de patiënt een merkwaardige aandoening aan het hart? Neem wat huidcellen, tover ze om tot hartcellen, kweek ze in een 'cyberhartje' - en je kunt op je gemak bestuderen wat er met het hartweefsel van de patiënt in kwestie aan de hand is, en uitproberen op welke medicijnen hij het beste zou reageren.

Althans, dat is de bedoeling, zegt hoogleraar toegepaste stamceltechnologie Robert Passier van de Universiteut Twente en het LUMC, die aan precies zo'n hart-op-een-chip werkt. 'Ons doel is de functie van het orgaan na te bootsen, dus het hartweefsel laten kloppen. Zo kunnen we er functiemetingen aan doen.' Dat heeft nu al geleid tot een van de merkwaardigste cyberorganen van allemaal: een soort vlinderdasje van kunststof, dat vibreert en klopt in de maat van de hartcellen die erop groeien.

De kloppende, stromende en pompende cyberorganen vormen een cruciale, ontbrekende schakel in het nieuwe biomedische tijdperk dat zich langzamerhand begint af te tekenen. Een tijdperk waarin de dokter bij ingewikkelde aandoeningen wat huidweefsel van de patiënt wegschraapt en dat met de techniek van Yamanaka 'omprogrammeert' tot het celtype in kwestie, om de ziekte beter te kunnen bestuderen of geneesmiddelen te testen. Droog oefenen op een kladorgaan, terwijl de patiënt thuis afwacht.

'De grote kracht van chip-organen'

De ene keer is voor die aanpak een petrischaaltje met losse, gekweekte cellen voldoende; in andere gevallen moet je iets driedimensionaals kweken. Zoals een 'organoïde', een mini-orgaantje dat al wat gelijkenissen heeft met het origineel. Of een chip, waarop de arts de gekweekte weefsels samenbrengt. Ideaal voor situaties waarbij het geheel moet bewegen, zoals een long of hart, er weefsels op elkaar moeten inwerken of er vloeistoffen langs moeten stromen, zoals in een bloedvat, lever of nier. 'Een orgaan zo simpel mogelijk weergeven. Dat is de grote kracht van organen op een chip', vindt Mummery.

Op een symposium over chiporganen in Twente gaf de Rotterdamse hoogleraar neurobiologische psychiatrie Steven Kushner een imposant voorbeeld van waar die nieuwe totaalaanpak nu al toe leidt. Het Erasmus MC kwam een patiënt op het spoor met een verschrikkelijke vorm van schizofrenie in de familie: de patiënt had het, drie van zijn broers hadden het, zijn vader en oma hadden het, een oom en tante hadden het ook.

Kushner besloot het hele arsenaal aan celbiologische technieken uit de kast te trekken om te bestuderen wat er gaande was. Dus analyseerde zijn team het dna van de familieleden, nam men huidweefsel van de man en van vijf van zijn broers en zussen, kweekte daaruit hersencellen, bestudeerde het weefsel onder de microscoop, en onderzocht de afzonderlijke neuronen met verschillende precisietechnieken.

Orgaan uit urine

Van huidcellen kun je ieder ander celtype maken, ontdekte de Japanse celbioloog Shinya Yamanaka in 2006 - in feite door hun ontwikkeling terug te draaien tot 'babycel' en ze daarna op te kweken tot iets anders. Minder bekend is dat de truc ook lukt met ander beginmateriaal. Om een beetje hart-, long- of ander weefsel te kweken, heeft men ongeveer 4 millimeter huid nodig, 10 tot 50 milliliter bloed - óf 300 milliliter urine.

Een dieper cellulair probleem

Dat leidde tot een soort eindrapport: de familie had een erfelijk defect, waardoor een bepaald moleculair uitsteeksel aan de hersencellen verkeerd zat gebogen en de witte materie in het hersenweefsel van de patiënten kleine beschadigingen opliep. 'Het lijkt erop dat die beschadigingen de kanarie in de kolenmijn zijn voor een dieper, onderliggend cellulair probleem', aldus Kushner, die zijn onderzoeksuitkomsten binnenkort publiceert.

De mogelijkheden zijn eindeloos, is bij de orgaanbouwers de algemeen gevoelde sfeer. Op het verlanglijstje staan onder meer nagebootste infecties-op-een-chip, ingewandchips waarin heuse darmbacteriën wonen en zelfs een cyberbrein, met stukjes levend breinweefsel op een chip. Of denk aan combinaties, mailt hoogleraar moleculaire genetica en grondlegger van het onderzoek naar organoïden Hans Clevers desgevraagd vanuit de VS. 'Voor diagnostiek zou je onze mini-orgaantjes kunnen inbouwen in een chip. Simpeler uit te lezen, gestandaardiseerder, en cellulair veel completer, omdat men die chips vaak bouwt met maar één celtype.'

'Dit is allemaal natuurlijk nog maar het prille begin', zegt Passier. 'We komen nu in de fase dat we moeten gaan bewijzen dat het ook echt werkt.'