Apen met gloeiende voetjes

Transgene aapjes in Japan geven een ingebouwd vreemd gen door aan hun jongen. Een ideaal nieuw proefdier, hopen de makers....

Door Ben van Raaij

Het lijkt wel of in de wetenschap tegenwoordig elke week zijn eigen mediaster heeft. Twee weken geleden was het de rondborstige prehistorische Venus van Hohle Fels. Vorige week was het de fossiele aap Ida, gehyped als de ‘missing link’. En deze week zijn het Hisui, Wakaba, Banko en de tweeling Kei en Kou, vijf in Japan gemaakte genetisch gemanipuleerde penseelaapjes.

Bij de penseelapen (Callithrix jacchus), populaire proefdieren, is een gen ingebouwd waardoor hun huid, haarwortels en bloed groen opgloeien onder blauw en ultraviolet licht (Nature, 27 mei). Het gen is geheel in hun dna opgenomen en de apen hebben – het definitieve bewijs – hun nieuwe eigenschap ook al doorgegeven aan hun nageslacht. Het is voor het eerst dat dit is gelukt bij een primaat.

De onderzoekers, Erika Sasaki en Hideyuki Okano van de Keio University School of Medicine in Japan, gebruikten voor hun kunststukje een uit een bepaalde kwal afkomstig gen dat codeert voor een groen fluorescerend eiwit, GFP. Voor de ontdekking van dit merkergen, waarmee je tumoren, toxische stoffen en in- en uitgeschakelde genen kunt uitlichten, kregen de Japanner Osamu Shimomura en de Amerikanen Martin Chalfie en Roger Tsien vorig jaar de Nobelprijs voor scheikunde.

Surrogaatmoeders
Sasaki en Okano gebruikten een inactief gemaakt virus om het kwallengen in ruim 90 apenembryo’s te injecteren. De embryo’s werden vervolgens bij surrogaatmoeders geïmplanteerd. Uiteindelijk werden vijf gezonde aapjes geboren die het transgen in diverse organen hadden (zie foto’s). Het ultieme succes was dat daarna via ivf ook transgene aapjes van de tweede generatie werden gerealiseerd, uit een transgene zaadcel en een gewone eicel. Het begin van een hele laboratoriumstam, hopen de Japanse onderzoekers.

Het nieuws is een doorbraak in de speurtocht naar nieuwe diermodellen voor biomedisch onderzoek. Daarin wordt vooral veel gewerkt met transgene muizenstammen – zogeheten ‘knock-out muizen’, zoals de gepatenteerde Oncomuis, waarin menselijke genen zijn ingebouwd die je kunt aan- en uitzetten en dan aflezen. Maar aan onderzoek met transgene muizen zitten ook veel beperkingen.

Muis en mens zijn zeer verschillend, zegt Hans Clevers, directeur van het Hubrecht Instituut voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek in Utrecht. De basale functies komen overeen, zoals bij alle zoogdieren, en in die zin is de muis een prima model voor de mens. ‘Maar bij complexe ziekten die bijvoorbeeld verband houden met voeding en levensstijl, van diabetes tot reuma, kom je er niet met muizen. En aangezien je op mensen niet kunt experimenteren, kom je dan al gauw bij apen uit.’

Onderzoekers zoeken daarom al jaren naar een primaatmodel, een aap dus die menselijke genen tot expressie kan brengen en doorgeven aan zijn nageslacht, zodat je een lab-stam kunt kweken. In 2001 is in de VS een eerste gloei-aapje, een resusaap, gemaakt. En vorig jaar de eerste aap met een mensenziekte, een resusaap met Huntington. Probleem was alleen dat het niet lukte het transgen door te geven aan de volgende generatie.

In Japan is dat nu dus wel gelukt, en het enthousiasme is dan ook groot. De onderzoeker Gerald Schatten, betrokken bij de Amerikaanse pogingen, spreekt in Nature van een mijlpaal, aangezien transgene penseelaapjes een ideaal diermodel kunnen zijn voor infectieziekten, immuunziekten en neurologische aandoeningen. De Japanners dromen van onderzoek aan aapjes met genen die betrokken zijn bij Parkinson, Huntington en de spierziekte ALS. Nature zelf toetert op zijn cover over de entrée van een Biomedical Supermodel, want penseelapen krijgen net als muizen veel jongen (in de loop van het leven wel 80 per vrouwtje) en planten zich al na een jaar voort.

Nieuwe Wereld
Toch zijn er ook nuanceringen. Het overplanten van een merkergen is nog niet meer dan een proof of principle, het bewijs dat iets in principe kan. Daarbij komt bij dat het penseelaapje een primaat van de Nieuwe Wereld is en dus verder af staat van de mens dan bijvoorbeeld de resusaap, zegt Anthony Chan, maker van de transgene resusaap. Zeker, aldus Chan in Nature, ‘penseelapen zijn beter dan knaagdieren, maar zijn ze goed genoeg?’

Penseelapen zijn een heel goed proefdier, zegt immunoloog en geneticus Ronald Bontrop, directeur van het Biomedisch Primaten Onderzoek Centrum (BPRC) in Rijswijk. ‘Maar als u me vraagt: gaat u nu ook een groen aapje maken, dan zeg ik nee. Wij selecteren apen omdat ze zoveel op ons lijken en zoeken dan naar genen die ook in de mens zitten. Je hoeft ze dus niet genetisch te manipuleren, althans niet voor alle ziekten.’

Bontrop houdt het dus in zijn eigen centrum op natuurlijke diermodellen. ‘Penseelaapjes gebruiken wij voor multiple sclerose, een ziekte waarbij de isolatie van de zenuwen achteruit gaat. In penseelapen kun je daarvoor een model maken dat erg lijkt op de mens. De ziekte wekken we op via een provocatie, de introductie van een antigen. Dat kan doordat mens en aap veelal gevoelig zijn voor hetzelfde soort pathogenen. Een muis is dan vaak juist een stap te ver weg.’

Hans Clevers ziet wel veel voordelen aan transgene apen, maar acht gejubel over het biomedische supermodel voorbarig. ‘Technisch is het allemaal geen probleem. De virale techniek is bekend en werkt ook bij muizen, ratten en geiten. Iedereen kan het dus leren. Maar het maken van transgene modellen kost erg veel tijd.’ Bij muizen is de generatietijd met twaalf weken te overzien, maar bij penseelapen spreek je al over twee jaar. ‘En dan nog. Eerst moet je het nieuwe gen in het genoom krijgen, dan moet het overerven en dan moet je nog afwachten of het doet wat het moet doen. Die Japanners zijn vijf jaar bezig geweest, daar zou ik geen aio voor kunnen vinden.’

Generatietijd
Misschien het grootste obstakel voor de toekomst van het penseelaapje als biomedisch supermodel ligt op het vlak van dierenwelzijn en bio-ethiek, zegt Bontrop. Dierproeven met primaten zijn te omstreden. Onderzoek aan mensapen is in Nederland tegenwoordig verboden. Proeven met andere apen mogen alleen als er geen alternatieven zijn of geen goede resultaten kunnen worden behaald met lagere dieren, bijvoorbeeld bij vaccinstudies en hiv-onderzoek.

Maar zelfs dan ligt het moeilijk, zegt Clevers, ook bij de onderzoekers zelf. ‘Wetenschappers in Nederland en de rest van Europa hebben een enorme reserve over primatenonderzoek, zeker als het zou gaan om genetisch gemanipuleerde apen. In Azië en Zuid-Amerika hebben ze minder scrupules. Hier zou geen enkele regelgever het Japanse onderzoek hebben toegestaan, dat weet ik zeker.’

Het tijdschrift Nature voelt ook nattigheid en plaatste deze week bij de Japanse publicatie een commentaar waarin het onderzoekers die werken aan transgene apen oproept het debat aan te gaan met de maatschappij over de ethiek van de techniek. Anders dreigt restrictieve regelgeving, aldus het blad.

Hoe dan ook, de verleiding blijft groot, erkent Clevers. ‘Als ze dadelijk in Japan een geweldig diermodel ontwikkelen voor Huntington of ALS, zouden wij dat natuurlijk ook in Nederland graag willen hebben. Voor het maken van transgene beesten heb je toestemming van het ministerie van Landbouw nodig, en die zal voor apen nooit gegeven worden. Maar het importeren en werken met transgene beesten kan via standaard regelgeving. Dus ja, Nederlandse wetenschappers zouden die apen dan vermoedelijk wel aanschaffen.’

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2022 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden