Zonder eiwit staat de trilhaar stil

Dat patiënten met het syndroom van Usher heel slecht horen en zien, is een gevolg van defecte trilharen die het juiste eiwit moeten ontberen, zo vermoeden Nijmeegse onderzoekers....

PATIENTEN met het syndroom van Usher worden doof of slechthorend geboren. In de loop der jaren gaat bovendien hun gezichtsvermogen sterk achteruit. De oorzaak is onbekend, maar een onlangs ontdekt gen versterkt het vermoeden dat de trilharen een rol spelen bij dit ziektebeeld.

De Amerikaanse gen-ontdekking is mede te danken aan een aantal Nederlandse families waarin het syndroom voorkomt. Met name in bloedmonsters van deze patiënten ontdekten erfelijkheidsonderzoekers van het Boys Town National Research Hospital in Omaha in de Verenigde Staten het afwijkende gen dat verantwoordelijk is voor een bepaald type van het syndroom.

Het Usher-syndroom kent drie varianten. Gemeenschappelijk is dat bij elk daarvan het gehoor en het gezichtsvermogen zijn aangedaan en dat de oorzaak daarvan onbekend is. Patiënten met het type I worden doof of zeer slechthorend geboren, die met type II alleen slechthorend en die met type III doorgaans zonder handicaps, maar hun gehoor neemt wel af in de loop der jaren. Van deze laatste en zeldzame variant zijn tot nu toe alleen gevallen bekend in Finland en noord-Zweden.

Bij alle typen treedt gedurende de kindertijd retinitis pigmentosa op. Deze aandoening van het netvlies, waarbij eerst de staafjes en later de kegeltjes het loodje leggen, gaat gepaard met nachtblindheid, gevolgd door een vernauwing van het gezichtsveld. Dit zogeheten kokergezichtsveld kan afnemen tot vijf graden.

Type I, waarbij ook het evenwichtsorgaan niet werkt, is het meest drastisch. Drs M. Wagenaar legt uit dat patiënten met deze vorm door hun gehoorstoornis zonder speciaal onderwijs niet kunnen praten. Gezien de ernst van de handicap heeft bij hen een gehoorapparaat ook weinig effect. Als later ook het gezichtsvermogen sterk afneemt, wordt de communicatie met de buitenwereld nog moeilijker.

Wagenaar is arts-onderzoeker van de afdeling keel-, neus- en oorheelkunde (KNO) van het Academisch Ziekenhuis Nijmegen (AZN) en onderzoekt het Usher-syndroom. Dit ziekenhuis leverde ook de Nederlandse bloedmonsters aan het Amerikaanse instituut, dat nauw samenwerkt met het AZN.

Het ziektebeeld waarbij patiënten doof of slechthorend zijn en daarnaast retinitis pigmentosa ontwikkelen, werd voor het eerst in de tweede helft van de vorige eeuw beschreven. De komst van de oogspiegel maakte het mogelijk de bij de ziekte behorende pigmentafwijkingen in het netvlies te ontdekken.

Bij een onderzoek in Berlijn viel destijds op dat de combinatie van aandoeningen daar opvallend veel in een joodse gemeenschap voorkwam. Het was daarmee duidelijk dat bloedverwantschappen een rol spelen. De Engelse arts Usher, naar wie het ziektebeeld uiteindelijk is vernoemd, voegde hieraan toe dat het syndroom recessief overerft. Alleen wanneer beide ouders drager zijn, kan het tot uiting komen.

Naar schatting heeft drie tot zes procent van alle dove en slechthorende mensen het Usher-syndroom. In Nederland komt dit neer op zo'n vijf- à zeshonderd patiënten.

De Nijmeegse afdelingen KNO en oogheelkunde houden zich sinds vijf jaar gezamenlijk bezig met het syndroom. Ze proberen zoveel mogelijk Nederlandse patiënten en hun familieleden te onderzoeken. De bedoeling is meer inzicht te krijgen in de verschillende varianten van het ziektebeeld en de daarmee samenhangende gendefecten. Voor dit laatste onderzoeksaspect is het Amerikaanse Boys Town verantwoordelijk, dat van diverse instituten uit de wereld bloedmonsters krijgt toegestuurd.

Voor elk type zijn inmiddels een of meer grove plaatsen voor een Usher-gen gevonden, waarmee de complexiteit van de puzzel alleen maar toeneemt. Typen I en II blijken op genetisch gebied bovendien ook weer subvarianten te hebben.

Waren tot voor kort uitsluitend de betreffende chromosomen met ergens daarop defecte genen bekend, nu heeft het Amerikaanse erfelijkheidsinstituut ook daadwerkelijk een kandidaatgen gevonden voor Usher type I-B en wel op de lange arm van chromosoom 11. De fouten in dit gen bleken onder meer in drie verschillende Nederlandse families voor te komen.

De vondst van dit gen is tevens te danken aan de St. Mary's Hospital Medical School in Londen, dat de zogenoemde shaker-1-muis bestudeerde. De muis dankt zijn naam aan het schudden ten gevolge van een evenwichtsstoornis. Bovendien is het dier doof. Hoewel de shaker-1 geen verschijnselen vertoont van retinitis pigmentosa, legden de Engelse onderzoekers toch de link met het Usher syndroom en gingen ze met dit vermoeden op zoek naar het defecte gen.

Het DNA van muizen vertoont grote overeenkomsten met dat van de mens. Toen eenmaal het defecte gen van de shaker-1 was gevonden, bleken op hetzelfde gen bij patiënten met Usher type I-B ook foutjes te zitten.

Wanneer het ontdekte gen normaal functioneert, codeert het voor de aanmaak van myosine type VII. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de beweging van trilharen. De vondst sloot prachtig aan op bestaande vermoedens over een defect bij Usher-patiënten in de functie van trilhaartjes.

Al eerder had drs A.van Aarem, mede-onderzoekster van het Nijmeegse project, het rotsbeen van een overleden Usher-patiënt voor onderzoek opgestuurd naar de Harvard-universiteit in Boston. Daar werd ontdekt dat het orgaan van Corti, het eindorgaan van de gehoorzenuw in het slakkehuis, goeddeels was verschrompeld.

Het orgaan van Corti bevat een membraan met trilhaartjes die bij geluidstrillingen gaan bewegen en met die beweging signaaltjes afgeven aan de gehoorzenuw. Bij de betreffende Usher-patiënt werkte dit mechanisme dus niet. Verder is bekend dat ook in het evenwichtsorgaan en in de staafjes van het netvlies, trilharen prikkels doorsturen naar zenuwen.

Wagenaar: 'Het myosinegebrek kan leiden tot het niet of gebrekkig functioneren van trilhaartjes. Dit is mogelijk de verklaring voor het ontstaan van Usher. Het is interessant nog eens te kijken of myosine eigenlijk wel in een rotsbeen van een overleden Usher-patiënt voorkomt. Dan krijg je tevens meer inzicht in de fysiologie van de aandoening.'

De vondst van het gen op chromosoom 11 heeft de wetenschap weer iets dichter bij de oplossing van het Usher-vraagstuk gebracht. Maar er is nog een lange weg te gaan. Het gelokaliseerde gen zegt namelijk alleen iets over type I-B van het syndroom. Voor de andere typen en varianten dienen de defecte genen nog te worden opgespoord.

Ook hierbij verwacht Wagenaar de oorzaak in een trilhaardefect te vinden. De vraag is dan welke andere eiwitten een rol spelen bij het onderliggende mechanisme van trilhaartjes. Foutjes op coderende genen van die eiwitten zouden de andere vormen van Usher kunnen verklaren.

Hoewel het een relatief kleine patiëntengroep betreft, acht Wagenaar het van groot belang het syndroom verder uit te spitten. Door de ontdekking van het myosine-gen is het nu in elk geval mogelijk kinderen die doof of slechthorend worden geboren, op vroegere leeftijd dan nu het geval is op het type I-B van Usher te testen.

'Daarmee kun je onzekerheid wegnemen. Een doof kind dat nachtblind is, kan angstig zijn in het donker. Als je dan weet dat het Usher heeft, begrijp je die angst en is het mogelijk daarmee rekening te houden.'

Verder wijst de Nijmeegse onderzoekster op de mogelijkheid van prenatale diagnostiek en dragerschapsonderzoek bij echtparen waarbij in beide families Usher voorkomt. Bij gentherapie voor Usher-patiënten kan zij zich nog niets voorstellen. Wel denkbaar is volgens haar de komst van medicijnen die bijvoorbeeld de werking van de ontbrekende of niet-functionerende eiwitten nabootsen. Maar deze zouden slechts de verdere achteruitgang van het gezichtsvermogen en het gehoor kunnen stopzetten.

John Ekkelboom

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@volkskrant.nl.