Plaques of tangles

De wetenschap rond de ziekte van Alzheimer kent verschillende scholen. Geen van alle heeft nog een werkzaam medicijn in het verschiet....

De doorbraken op het gebied van de ziekte van Alzheimer zijn ontelbaar. Elk kwartaal staat in minstens één wetenschappelijk tijdschrift een 'baanbrekend' artikel. Hoewel deze successen nog niet tot een sluitende verklaring hebben geleid, zijn onderzoekers een heel eind op weg. Het mysterie Alzheimer moet steeds meer van haar geheimen prijsgeven.

De ziekte wordt gekenmerkt door afwijkingen in het hersenweefsel. Tussen de hersencellen van Alzheimerpatiënten zitten klonten van het eiwit bèta amyloïd (seniele plaques), terwijl in de neuronen tangles ontstaan. Dit zijn kluwen van draadvormige eiwitten, die zijn opgebouwd uit het eiwit tau.

Alzheimer is een typische ouderdomskwaal. De kans erop stijgt sterk met de leeftijd. Van alle Nederlanders tussen de 65 en 70 jaar lijdt volgens de Alzheimerstichting 2,5 procent aan Alzheimer, terwijl dit percentage bij ouderen boven de tachtig al is opgelopen tot 20 procent. In totaal lijden meer dan 130 duizend Nederlanders aan de ziekte en dit aantal zal door de vergrijzing toenemen.

Toen Aloïs Alzheimer in 1906 voor het eerst de diagnose stelde, dacht hij op een zeldzame variant van dementie te zijn gestuit. Een inschattingsfout, bleek in de jaren zeventig. De ziekte van Alzheimer veroorzaakt 60 tot 80 procent van alle dementiegevallen. Met deze vaststelling was de interesse van wetenschappers gewekt. Met name de vraag of de eiwitklonten of tangles in de hersenen doorslaggevend zijn voor het ontstaan, heeft in de loop der jaren tot verhitte discussies geleid.

'Baptisten', waarbij de eerste drie letters voor bèta amyloïd proteïne staan, zijn heilig overtuigd van de cruciale invloed van dit eiwit, terwijl de 'tau-isten' geloven dat de oorzaak van Alzheimer bij de tangles ligt.

De Baptisten wonnen in de jaren tachtig en negentig het meeste terrein. Zij ontdekten dat bèta amyloïd een fragment is van een groter eiwit, dat zij de toepasselijke naam amyloïd voorloper eiwit (APP) gaven. Normaal wordt dat bij celstofwisseling door enzymen gesplitst en via het bloed afgevoerd, maar bij sommige Alzheimerpatiënten bevat het APP-gen een fout. Hierdoor wordt te veel amyloïd eiwit aangemaakt, dat de basis vormt van de kenmerkende eiwitklonten.

De amyloïd-theorie werd nogmaals bevestigd toen nog twee andere genen, op de chromosomen 1 en 14, werden ontdekt die bij mutatie de APP-stofwisseling in de war sturen. Net als het APP-gen zijn deze genen dominant: een kind dat van beide ouders een van de genen erft, krijgt onvermijdelijk op middelbare leeftijd Alzheimer.

In meer dan 95 procent van de gevallen is Alzheimer echter niet erfelijk en spelen de drie door de baptisten opgespoorde genetische afwijkingen dus een ondergeschikte rol. Zij moesten dan ook een tegenslag incasseren, toen begin jaren negentig een gen in verband met Alzheimer werd gebracht dat ogenschijnlijk niets met de afbraak van APP heeft te maken. Dit Apolipoproteïne-E-4-gen leidt niet automatisch tot dementie, maar verhoogt wel het risico op de ziekte.

De tau-isten zaaiden nog meer twijfel toen zij eind jaren negentig een nieuwe vorm van dementie met alleen tangles op het spoor kwamen. Zij achtten hiermee de cruciale rol van tau bewezen.

Maar de strijd was nog niet beslecht. De baptisten kwamen terug met een vaccin dat de vorming van de eiwitklompen voorkomt en hierdoor het functieverlies van de zenuwcellen vertraagt. Het vaccin bevat zelf ook bèta amyloïd, waardoor een immuunreactie wordt opgewekt en het lichaam zelf het overvloedige eiwit loost.

Bij transgene muizen is het succes van de benadering al aangetoond. Bij ingespoten muizen verdween het bèta amyloïd en zij presteerden beter bij een geheugentest. Dit jaar zijn in Engeland de eerste klinische proeven bij mensen gestart.

Naast de baptisten en tau-isten staan onderzoekers met aanvullende ideeën. Zoals de neurobiologen dr. Fred van Leeuwen en dr. Elly Hol van het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek in Amsterdam. De sleutel tot het Alzheimerraadsel is volgens hen het boodschapper-RNA, een molecuul dat de genetische code in het DNA van een celkern 'vertaalt' in eiwitten. Bij Alzheimerpatiënten gaat bij de omzetting van DNA in RNA door een afleesfout iets mis, waardoor het eiwit APP en ubiquitine volledig van functie veranderen. Ubiquitine regelt het opruimen van allerlei eiwitten in de cel. Doordat deze 'schoonmaker' niet goed meer functioneert raken de hersencellen vol met afvaleiwitten en kan uiteindelijk dementie ontstaan.

De speurtocht naar de oorzaak van Alzheimer is nog niet ten einde. Men blijft zoeken naar een nieuw spoor. Eind mei werd in het tijdschrift Science wederom een nieuwe verklaring voor de ziekte geopperd: een tekort aan het enzym neprilysine, dat bij de afbraak van amyloïd is betrokken. In het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam wordt gezocht naar een mogelijke bijdrage van kleine herseninfarcten aan het ontstaan van de ziekte.

Is het toverwoord APP, tau, ubiquitine, neprilysine of een nog te ontdekken stof? Welke onderzoekers het ook bij het rechte eind blijken te hebben, daarna moet nog de stap naar een werkzame therapie worden gezet. Hoogleraar dementie en neuroloog dr. Pim van Gool van het Academisch Medisch Centrum: 'Veel onderzoeken worden met genetisch gemanipuleerde muizen uitgevoerd. Het is nog afwachten of de hersenen van mensen op dezelfde manier als die van muizen reageren.'

Alle onderzoeken hebben tot nu toe maar één middel opgeleverd dat het ziekteverloop beïnvloedt: cholinesteraseremmers. Die schijnen bij een aantal patiënten in het beginstadium de verstandelijke achteruitgang te vertragen. Gezien het geringe individuele effect en de vele bijwerkingen, waaronder braken, diarree en duizeligheid, schat Van Gool dat slechts minder dan 10 procent van de patiënten daadwerkelijk baat heeft bij dit middel. Een mogelijk beschermend effect van andere middelen zoals oestrogenen en ontstekingsremmers is volgens hem op dit moment nog niet aangetoond.

Wetenschappers proberen wel binnen tien tot vijftien jaar een veilige therapie te ontwikkelen. Dan kan de behandeling nog bij babyboomers worden toegepast. Tegen die tijd heeft die gehele geboortegroep de 60 jaar bereikt, de leeftijd waarna Alzheimer meestal de kop opsteekt.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden