Kaal, blind en onverwoestbaar

Op sommige lichaamsdelen van de naakte molrat krijgt de tijd geen vat. Chris Faulkes, bioloog aan de University of London, buigt zich over een netwerk van plastic buizen om dat te laten zien. Aan de binnenkant van het buizenstelsel kruipen tientallen knaagdieren ter grootte van muizen over elkaar heen. Ze zijn kaal, hebben grote gelige voortanden en hun ogen zijn begroeid met een dun laagje huid. 'Ze zijn lelijk, maar niet agressief, hoor', zegt Faulkes. Hij steekt zijn hand door een opening, grijpt een molrat bij zijn nekvel en wijst naar de twee minuscule testikels van het dier. 'Dit is een mannetje van middelbare leeftijd', zegt hij. 'Maar kijk naar zijn geslachtsdeel. Dat lijkt van een pas geboren jong. Het ontwikkelt zich niet, omdat hij een werker is en nooit mag paren met de koningin.'

Naakte molratten leven in een voor zoogdieren uniek groepsverband. Ze delen hun ondergrondse gangenstelsels in Oost-Afrika met honderden soortgenoten, maar voortplanting is voorbehouden aan één vrouwtje dat een beperkt aantal mannelijke partners kiest. Alle andere dieren zijn aseksuele werkers, net als in de samenlevingen van mieren en honingbijen.

Die zonderlinge organisatievorm is echter al lang niet meer de reden waarom de dieren steeds vaker in laboratoria worden gehouden. Wetenschappers ontdekten begin deze eeuw dat naakte molratten bijzonder oud worden. De dieren bereiken een leeftijd van ruim 30 jaar, terwijl andere knaagdieren, zoals ratten en muizen, na ongeveer drie jaar het loodje leggen. Molratten lijken ook nauwelijks vatbaar voor ouderdomsziekten, zoals alzheimer en kanker.

In de afgelopen twaalf maanden verschenen er vijftien publicaties over het mysterieuze, ouderdomsbestendige lichaam van de soort, onder meer in gerenommeerde vakbladen als Science en Nature. Die karrevracht aan onderzoeksresultaten is mede het gevolg van de ontcijfering van het naakte-molratgenoom, eind vorig jaar. Een groeiende groep wetenschappers beschouwt het knaagdier als een voorbeeld voor de mens in de strijd tegen ouderdom, als een nieuw proefdier met nog onbekende overlevingsmechanismen die mogelijk tot levensverlengde therapieën kunnen leiden.

Faulkes is een van hen. 'Hun vreemde seksleven heeft deze diertjes waarschijnlijk een voordeel gegeven in de evolutie op het gebied van ouderdom', zegt hij, terwijl hij de molrat met de kleine testikels terugzet in zijn verblijf.

Bij mensen, apen en andere zoogdieren draait alles om voortplanting. 'De evolutie heeft niet of nauwelijks op genen geselecteerd die ervoor zorgen dat je fit blijft na de geslachtsrijpe leeftijd', zegt Faulkes. 'Dat is bij mensen in feite ook niet belangrijk.' Als we eenmaal nakomelingen op de wereld hebben gezet, zijn we evolutionair gezien van weinig nut meer. 'We hebben onze soort dan vooruit geholpen, onze taak volbracht.'

De meeste naakte molratten leven daarentegen om te werken. De dieren worden onvruchtbaar gehouden door een stof die de koningin uitscheidt en stellen zichzelf volledig in dienst van de kolonie. Ze graven gangen, verzamelen voedsel en vechten om roofdieren of vijandige kolonies buiten de deur te houden. 'Het is in het belang van de soort dat ze zo lang mogelijk hun werk doen om de kolonie sterk te houden en de koningin te beschermen, zodat zij ongestoord kan paren', zegt Faulkes. 'Vandaar dat deze dieren waarschijnlijk wel genen hebben ontwikkeld die een hoge leeftijd bevorderen.'

Tegenliggers

Het sterkste staaltje van die ingebouwde ouderdomsafweer is hun ongevoeligheid voor kanker, een van de dodelijkste ouderdomsziekten bij mensen. 'Naakte molratten krijgen geen kanker', laat Rochelle Buffenstein per telefoon weten. 'Ik heb nog nooit een naakte molrat met een tumor gezien.' Ze is fysiologe aan de Universiteit van Texas en een autoriteit inzake ouderdom bij naakte molratten. Bij experimenten stelde ze naakte molratten meerdere malen met opzet bloot aan kankerverwekkende stoffen. Ook introduceerde ze genen die kanker veroorzaken in cellen van de dieren. 'Het is bizar. Het lukt ons niet om tumoren te laten groeien, hoe vaak we het ook probeerden.'

Maar het lijf van de naakte molrat verzet zich op meer fronten tegen de tand des tijds. De lichaamscellen van de dieren functioneren bijvoorbeeld tot op hoge leeftijd bijzonder goed. 'Vooral de aanmaak van eiwitten en enzymen blijft veel langer op peil dan bij mensen', zegt Buffenstein. De hersenen van de knagers takelen ook minder snel af en hun bot- en spiermassa begint pas achteruit te hollen als ze hoogbejaard zijn. 'Als je het in een mensenleeftijd zou moeten uitdrukken: vanaf een jaar of 85 begint hun achteruitgang, terwijl wij al vanaf ons 30ste aftakelen. Oude naakte molratten zijn nog net zo actief en beweeglijk als jonge dieren.'

Juist die behendigheid fascineert Faulkes. Zittend op een kruk staart hij naar de kleine kale wezentjes die zich in hoog tempo door hun netwerk van smalle buizen bewegen, vluchtig snuffelend aan tegenliggers en over elkaar heen kruipend. 'De dominantste gaat altijd bovenlangs', zegt hij. 'De koningin laat nooit iemand over haar rug lopen.'

Ook buiten werktijden bezoekt hij zijn lab soms. 'Ik word er rustig van, het is alsof ik naar een elektrische treinbaan kijk. Hun wereld is totaal anders dan die van ons. Ze blijven bijvoorbeeld altijd dicht bij elkaar, ze hebben het tegenovergestelde van claustrofobie, van open ruimten worden ze angstig.'

Faulkes ontrafelt steeds meer van hun geheimen, vooral op genetisch vlak. Regelmatig neemt hij stukjes huid af bij dieren om hun dna in kaart te brengen. Maar bovenal zoekt hij naar verbanden tussen erfelijke informatie en leeftijd. Dat is vooral een kwestie van gissen en experimenteren', legt hij uit. 'We plaatsen bijvoorbeeld molratgenen waarvan we vermoeden dat ze invloed hebben op ouderdom, in muizen; en dan kijken we hoe zo'n gen in het lichaam van die dieren tot uiting komt. Welke eiwitten worden er aangemaakt, welke lichaamsprocessen komen op gang?'

Roest

Rochelle Buffenstein heeft al een vermoeden van de antwoorden. Ze richt zich niet op genen, maar bestudeert de lichaamscellen van naakte molratten. Een van de smeerolies van het lange leven dat de de dieren leiden, is volgens haar het eiwit NRF-2. 'Dat is een doodnormale stof die wordt aangemaakt in elke lichaamscel van alle zoogdieren; maar ze is in veel grotere mate aanwezig in het lichaam van extreem lang levende dieren als naakte molratten.'

Het eiwit stuurt talloze mechanismen aan, die cellen beschermen tegen ouderdomskwaaltjes. Lichaamscellen takelen normaal gesproken langzaam af door afvalstoffen die niet goed worden afgebroken en eiwitten die van vorm veranderen. Verder treedt er in de loop der tijd schade op door de zuurstofreacties die plaatsvinden om vetten en koolhydraten te verbranden. 'Een soort roest', aldus de fysiologe.

Als je jong bent, valt die schade nog wel mee. 'De misvormde eiwitten worden weer netjes rechtgestreken door beschermingsmechanismen, die er ook voor zorgen dat de zuurstofschade beperkt blijft.' Maar als we ouder worden begint onze afweer te haperen. 'Bij de naakte molrat blijft de verdediging waarschijnlijk langer in stand door de grote aanmaak van NRF-2.'

Maar ouderdom succesvol bestrijden is geen kwestie van één stofje aanmaken. Dat geeft Buffenstein onmiddellijk toe. 'We weten nog lang niet alles van hoe het er in het lichaam van een molrat aan toegaat.' Zo is de oorzaak van hun weerstand tegen kanker nog een raadsel. Sommige onderzoekers vermoeden dat de cellen van de naakte molrat 'claustrofobisch' zijn, dat ze stoppen met delen zodra ze contact maken met te veel andere cellen, zoals in een tumor. 'Maar dat onderzoek is nog pril, ik vraag me af of het klopt.'

Toch is Buffenstein hoopvol over de ontwikkeling van therapieën tegen ouderdomsziekten bij mensen. 'Dat is ons doel.' Ze zag het aantal laboratoria dat met naakte molratten werkt in het afgelopen decennium vertienvoudigen. 'In 2002 waren het er bij mijn weten drie, nu zeker dertig wereldwijd. Uiteindelijk zal dat resultaat opleveren.'

Afgesplitst

De Nederlandse onderzoeker Jan Hoeijmakers heeft zijn bedenkingen bij alle aandacht voor de naakte molrat. Hij is geneticus aan de Erasmus Universiteit, gespecialiseerd in ouderdomsonderzoek. Sommige afweersystemen van het dier, 'zoals het verwijderen van beschadigde stoffen op celniveau', vindt hij interessant, geeft hij toe. 'Je zou bij mensen kunnen kijken of zich vergelijkbare processen afspelen in ons lichaam en of je die kunt versterken door middel van geneesmiddelen, voeding of genetische modificatie, dat doe je alleen niet op een achternamiddag.'

Het is volgens Hoeijmakers echter maar de vraag of de molrat ons met zijn genen en lichaamscellen echt de weg zal wijzen naar een langer leven. Hij benadrukt de evolutionaire route die de soort heeft genomen: naakte molratten splitsten zich 75 miljoen jaar geleden al af van andere knaagdieren. 'Ze hebben veel tijd gehad om totaal andere genen en een nieuwe manier van leven te ontwikkelen. Het is de vraag of je hun leeftijd nog wel kunt vergelijken met die van muizen en ratten.'

Ook speelt de omgeving van de dieren mogelijk een grotere rol dan gedacht. 'Als molratten al relatief oud worden, komt dat misschien ook voor een deel wel doordat ze in hun ondergrondse gangen heel weinig vijanden tegenkomen, nauwelijks te maken krijgen met ziekteverwekkers, of voedsel in overvloed hebben.' Voor de mens is het lastig daarvan te profiteren. 'We kunnen moeilijk in ondergrondse tunnels gaan leven.'

In het wild

Chris Faulkes veegt het zweet van zijn voorhoofd en is opgestaan van de kruk in zijn laboratorium. Naakte molratten zijn weliswaar warmbloedig, maar door hun dunne huid kunnen ze slecht tegen kou. 'Ze zitten in het wild vaak in gangen vlak onder het aardoppervlak, die worden verwarmd door de zon', zegt Faulkes. Hij wijst op drie radiatoren in het laboratorium. 'Ze staan constant op 32 graden, zodat ze hun lichaamstemperatuur niet zakt. Zelf houd ik het hier niet langer dan een uur uit.'

De extreme leefomgeving van de dieren is in zijn ogen echter een voordeel bij ouderdomsonderzoek. 'Proefdieren die veel op mensen lijken, hebben ook ongeveer dezelfde genen als wij. Niet zo interessant dus. Dieren die in vreemde omstandigheden leven, zoals de naakte molrat, beschouw ik als prachtig experimenten van de natuur. Zij hebben in de loop van de evolutie misschien genen ontwikkeld die ons beter tegen ouderdom beschermen dan ons eigen dna.'

De bioloog twijfelt ook niet aan de uitzonderlijkheid van de leeftijden die zijn proefdieren bereiken. 'We hebben molratten met verscheidene soorten vergeleken. Niet alleen knaagdieren, maar ook stekelvarkens, waar ze gek genoeg ook nauw aan verwant zijn. Ook die dieren worden niet half zo oud als de naakte molrat.

Eenmaal terug in zijn kantoor gaat hij achter zijn bureau zitten. Aan de muur hangt een kartonnen uitsnede van de naakte molrat genaamd Kim, die de hoofdrol speelt in een Disney-serie Kim Possible. Naast zijn computer staat een realistischer houten beeldje van het knaagdier. 'Ik ben hun lelijkheid gaan waarderen', zegt hij, terwijl hij over de kop van het dier wrijft. Lachend: 'Maar ik snap dat het voor veel mensen moeilijk is aan te nemen dat wij iets kunnen leren van de evolutie van zo'n onooglijk diertje.'

WAT MAAKT DE NAAKTE MOLRAT TOT ZO'N GEWELDIG ONDERZOEKSDIER?

Hersenen

De hersenen van de naakte molrat vertonen nauwelijks achteruitgang tijdens hun leven. Hun brein kan ook nog eens functioneren bij ernstig zuurstofgebrek. In de onderaardse gangen waarin ze leven is het zuurstofgehalte soms maar 3 procent.

Hart

Het hart van de naakte molrat veroudert wel, maar met vertraging. De hartspier wordt minder flexibel als de dieren tussen de 10 en 20 jaar oud zijn, maar die aandoening leidt niet tot hartziekten of een hoger sterftecijfer.

Botten

Bij naakte molratten treedt geen artrose op totdat ze ongeveer 25 jaar oud zijn, op die leeftijd zijn ze vergelijkbaar met een 80-jarig mens. Osteoperose komt helemaal niet voor bij de dieren, waarschijnlijk door de verhoogde aanmaak van calcium in hun lichaam.

Dna

Naakte molratten lijken immuun te zijn voor kanker. Hun lichaamscellen vormen geen tumoren, zelfs niet als ze met opzet worden blootgesteld aan kankerverwekkende stoffen.

Huid

De naakte molrat is ook ongevoelig voor 'zure pijn'. De aanmaak van eiwitten die pijn doorgeven wordt geremd als zenuwcellen in contact komen met zuur. Dit mechanisme zou een doelwit kunnen zijn bij het ontwikkelen van pijnstillers tegen bijvoorbeeld artritis.

Sperma

Niet alles aan de naakte molrat is onverwoestbaar. De spermacellen van de mannetjes zijn over het algemeen misvormd en klein. Slechts 7 procent van de cellen is in staat om te zwemmen, maar dan wel drie keer zo langzaam als menselijke zaadcellen.

Tanden

De naakte molrat graaft zijn gangen met vier snijtanden, twee boven, twee onder. Soms breken er stukjes af, maar net als bij andere knaagdieren groeien ze dan gewoon weer aan.

MUIS IS FAVORIET

In Nederland voerden onderzoekers in 2011 bijna 590 duizend dierproeven uit. Het meestgebruikte dier in laboratoria (circa 50 procent) is de muis. Dit knaagdier is bij wetenschappers populair omdat:

- muizen en mensen genetisch gezien redelijk wat overeenkomsten hebben;

- muizen zich snel vermenigvuldigen, waardoor de effecten van behandelingen op volgende generaties snel te zien zijn;

- muizen weinig ruimte innemen en ze relatief goedkoop zijn te huisvesten.

undefined