Geen twee kankers zijn gelijk

Driekwart van de medicijnen tegen kanker werkt niet of nauwelijks. Dat komt doordat iedere tumor anders is. Medicijnen op maat zijn een antwoord.

Hij is al vijf keer geopereerd, een paar keer bestraald en behandeld met een experimentele immuuntherapie. Maar het melanoom dat Arwin Polder zes jaar geleden in zijn nek ontdekte, geeft zich nog steeds niet gewonnen. De afgelopen maanden werden voor de derde keer uitzaaiingen gevonden: de agressieve huidkankercellen hadden zich genesteld in zijn long en zijn bekken, achter zijn oog en in een lymfeklier op zijn schouder. De vraag was: wat nu?


De artsen in het Rotterdamse Erasmus MC boden hem kans op een precisiebombardement. De tumor in zijn lichaam bleek een bepaalde genetische mutatie te hebben, een fout in het besturingssysteem waardoor de kankercellen alle remmen losgooien. Zijn geluk: er is net een medicijn op de markt dat die remmen blokkeert. Sinds vier weken slikt Polder (46) nu het middel vemurafenib en de bult op zijn schouder, constateert hij met voorzichtig optimisme, is al aan het slinken.


Zo'n persoonlijk strijdplan, daarop hebben kankerspecialisten wereldwijd hun hoop gevestigd. Dankzij chemotherapie, betere operatietechnieken en bestraling is de overleving van patiënten de afgelopen decennia sterk verbeterd. Maar de vooruitgang kalft af. Ruim de helft van alle kankerpatiënten is - gemiddeld - vijf jaar na de diagnose nog in leven, maar de vraag blijft: waarom de rest niet? Waar komen de grote verschillen tussen patiënten vandaan? Waarom reageert de ene kankerpatiënt wel op een chemokuur en de andere helemaal niet?


Na jaren van onderzoek is het antwoord nu duidelijk: geen twee kankers zijn gelijk. Iedere tumor bij iedere patiënt heeft weer andere genetische eigenschappen en daardoor kunnen ze compleet verschillend op standaardmedicijnen reageren, verduidelijkt Stefan Sleijfer, hoogleraar translationele medische oncologie in het Erasmus MC. De oplossing: breng de genetische mutaties van de tumor in kaart en geef per persoon precies die mix van medicijnen die het effect van die mutaties tenietdoen.


Het principe is simpel, maar de uitvoering is gigantisch ingewikkeld. Kanker ontstaat door schade aan genen. Daardoor krijgen cellen verkeerde instructies en delen ze maar door. Onder de 25 duizend menselijke genen zijn minstens tweeduizend kandidaten die met kanker verband kunnen houden: het zijn de stukjes van het dna die betrokken zijn bij het gedrag van de cel, bij celdeling, celgroei en celdood.


Verslaafde

Lang niet alle genetische foutjes zijn even belangrijk, zegt René Bernards, hoogleraar moleculaire carcinogenese aan het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (NKI-AvL). Het is zaak vooral de mutaties te achterhalen die de tumor op hol doen slaan. Hij vergelijkt een kankercel met een verslaafde, die een aantal wegen heeft om aan zijn dope te komen. 'Die wegen moeten we vinden en blokkeren, zodat de cel doodziek wordt.'


Sinds een paar jaar zijn wetenschappers overal ter wereld koortsachtig bezig om per kankersoort alle relevante mutaties in kaart te brengen. Van vele honderden tumoren is het dna al geanalyseerd en onderling vergeleken. Zo vult zich langzaam een gigantische encyclopedie vol kankerprofielen. 60 procent van alle melanomen en 5 procent van alle darmkankers blijkt een mutatie in het BRAF-gen te hebben, terwijl longkankercellen weer relatief vaak worden aangedreven door mutaties in het KRAS, het ALK- of het EGFR-gen. Bernards verwacht dat de kankerencyclopedie over twee jaar zo vol zal staan dat per tumorsoort de ergste mankementen kunnen worden achterhaald.


Daarnaast groeit de kaartenbak met doelgerichte medicijnen. Dertien middelen zijn al beschikbaar, ruim 900 zijn in onderzoek. Chemomiddelen proberen alle kankercellen met dezelfde truc te doden (wat lang niet altijd lukt), maar de nieuwe geneesmiddelen werken op microniveau: ze blokkeren de werking van één eiwit dat tengevolge van een bepaalde genetische mutatie verkeerd of te veel wordt aangemaakt. Als dat eiwit wordt lamgelegd, krijgt de kankercel het lastig.


Drie grote Nederlandse kankercentra leveren een prominente bijdrage aan dat maatwerk door nu al patiënten te behandelen, hun tumor-dna in kaart te brengen, en de informatie die dat oplevert te analyseren. Het Erasmus MC, het UMC Utrecht en het NKI-AvL hebben samen het CPCT opgericht, het centrum voor persoonlijke kankerbehandeling. Daar kunnen patiënten, voorlopig alleen nog in studieverband, het dna van hun tumor laten analyseren.


Dat gebeurt in Utrecht, waar hoogleraar humane genetica Edwin Cuppen een genetische vingerafdruk van de kankercellen maakt. Samen met John Martens, in Rotterdam hoofd van het lab dat onder meer kankereiwitten onderzoekt, bepaalt hij daarna de strategie. Die wordt in het team besproken: welke mutatie springt eruit? Is daar al een geregistreerd middel voor? Of kunnen ze aan een experimenteel medicijn komen?


Drogist

Het CPCT is met alle farmaceuten in gesprek, zegt hoogleraar Jan Schellens, hoofd van de afdeling klinische farmacologie van het NKI-AvL. 'We willen als een soort drogist alle medicijnen op de plank hebben staan, ook de middelen die nog niet zijn geregistreerd.' Voordeel voor de farmaceut: het medicijn wordt bij een grote groep patiënten onderzocht en misschien wordt zo wel een nieuwe toepassing ontdekt.


Maar zelfs als alle mutaties bekend zijn en alle middelen beschikbaar, is de strijd niet beslecht. Want kankercellen delen als een razende door en ontwikkelen in hun slordigheid steeds nieuwe mutaties. Een gezwel van een centimeter doorsnede, verduidelijkt Sleijfer, huisvest al een miljard kankercellen en zelfs tussen die cellen bestaan onderling genetische verschillen. 'Een enkel medicijn zal meestal niet afdoende zijn om alle kwaadaardige cellen aan te pakken.'


Daar komt bij dat een tumor alles doet om te overleven. Bernards beschreef dat dit voorjaar voor het eerst in een baanbrekende publicatie in Nature. Hij gebruikt opnieuw de metafoor van de verslaafde kankercel: als je de weg blokkeert die nodig is om aan dope te komen, zoekt de hunkerende cel naar een andere weg. Sterker: het medicijn dat de eerste weg blokkeert, blijkt de tweede weg juist toegankelijker te maken.


De kankercellen moeten, kortom, voortdurend in de gaten worden gehouden om te controleren of ze nog wel reageren op het medicijn. Als het eerste medicijn niet meer werkt, moet worden gezocht naar een tweede, en daarna misschien wel een derde. De Utrechtse hoogleraar medische oncologie Emile Voest spreekt van 'een schaakspel met kanker' waarbij de zet van de malafide tegenstander steeds weer door artsen moet worden gepareerd.


Welke tegenzet het beste is, kan soms per patiënt verschillen. Zo bekijken de artsen van het CPCT de komende tijd hoe patiënten met verschillende vormen van kanker reageren op bepaalde medicijnen. Het dna-profiel van hun tumor wordt bewaard, zodat onderzoekers straks mogelijk patronen kunnen ontdekken die de verschillen in reacties verklaren. In de toekomst worden van alle onderzochte tumoren cellijnen gemaakt, zegt geneticus Cuppen, zodat in het lab het effect van medicatiecombinaties kan worden onderzocht. Zo ontstaat in Nederland een enorme databank met gegevens die duidelijk moeten maken hoe aan een tumor met een bepaald profiel de hardste klappen worden uitgedeeld. Op die manier kunnen artsen voor iedere patiënt de meeste effectieve behandeling componeren, zegt Voest. En wordt voorkomen dat patiënten een medicijn krijgen dat niet werkt, maar wel bijwerkingen oplevert.


Tegenzet

Bernards wil de winstkansen in dat schaakspel zelfs nog vergroten door de tegenzet van de kankercel voor te zijn. Hij raakte geïntrigeerd toen artsen een paar jaar geleden gedesillusioneerd terugkeerden van een internationaal congres waar slechte resultaten waren gepresenteerd over de persoonlijke behandeling van darmkanker.


Darmkankercellen met een mutatie in het BRAF-gen bleken vreemd genoeg helemaal niet te reageren op het medicijn vemurafenib, terwijl melanoomcellen met diezelfde mutatie massaal bezweken. Bernards ontdekte dat in darmkankercellen waar de schakelaar van de BRAF-mutatie wordt uitgezet, de knop van een andere kankerverwekkende mutatie juist wordt aangezet, zodat de tumor lustig kan doorgroeien. De clou: meteen bij aanvang twee medicijnen geven, die beide mutaties aanpakken.


Met behulp van rna-interferentie, waarbij genen als het ware kunnen worden uitgeschakeld, zoekt hij nu in tumorweefsel naar meer van dergelijke aan-uitcombinaties. KWF-Kankerbestrijding beloonde hem deze week met twee miljoen euro voor verder onderzoek. Bernards heeft al een nieuwe tegenzet van kankercellen in het vizier, zegt hij. Tumorcellen in darmen, longen en de alvleesklier hebben vaak een mutatie in het KRAS-gen maar tot nu toe bleek het vrijwel zinloos om alleen die mutatie met medicijnen te bestrijden. 'We denken nu te begrijpen waarom.'


Ontsnappingsroute

Of het Arwin Polder gaat lukken om de kanker schaakmat te zetten, moet worden afgewacht. Melanoomcellen, weet ook hij, worden na nog geen jaar resistent tegen het medicijn dat hij slikt. Dan hebben ze een ontsnappingsroute gevonden die met een ander middel moet worden geblokkeerd. Maar welke route? En met welk middel?


Voorlopig kan hij zich vasthouden aan de woorden van Bernards, die voorspelt dat kanker met zo'n persoonlijk strijdplan in de meeste gevallen een chronische ziekte kan worden. Het CPCT streeft ernaar om in 2020 bij alle kankerpatiënten een dna-profiel van hun tumor te maken, zegt Sleijfer, zodat ze zo effectief mogelijk kunnen worden behandeld. Soms kan dat toch een chemokuur zijn, benadrukt Voest. Bij gemiddeld een kwart van de patiënten werkt zo'n kuur wel en het is ook belangrijk om uit te zoeken wie dat precies zijn, zegt hij.


Cuppen hoopt dat de encyclopedie met genetische profielen en de kaartenbak met bijbehorende medicatie over een paar jaar zo zijn gevuld dat alle kankertypen kunnen worden aangepakt. Het is een revolutionaire toekomstblik, die wetenschappers in de hele wereld enthousiast omarmen. Zoals een Amerikaanse kankergeneticus onlangs in The New York Times samenvatte: 'De afgelopen veertig jaar hebben we generaals ten strijde gestuurd zonder kaart van het slagveld. We zijn nu de kaart aan het maken.'


cpct.nl


TUMORPROFIEL

Apple-topman Steve Jobs, die vorig jaar overleed aan alvleesklierkanker, liet op eigen kosten zijn tumor-dna analyseren. Volgens zijn biograaf betaalde hij daarvoor 100 duizend dollar (78 duizend euro). Wat het hem heeft opgeleverd, is onduidelijk. Tegen genetische mutaties die zich voordoen in kankercellen in de alvleesklier, bestaan nog geen medicijnen op maat.

Het analyseren van dna wordt steeds gemakkelijker en goedkoper, zegt hoogleraar René Bernards. 'Nu al kunnen we binnen twee weken een tumor analyseren, voor een paar duizend euro. Ik verwacht dat het over tien jaar niet meer dan enkele tientallen euro's kost om alle mutaties in kankercellen op te sporen.'

Naarmate artsen meer genetische kankerprofielen bestuderen, wordt duidelijk dat de aloude indeling naar organen moet worden losgelaten. Over tien jaar hebben we het niet meer over longkanker of darmkanker maar over kanker met een BRAF-mutatie of met een ALK-mutatie. Tumoren op verschillende plaatsen kunnen worden voortgedreven door dezelfde mutatie. Kankercellen uit een bepaalde darmtumor kunnen bijvoorbeeld soms veel meer weg hebben van cellen uit een melanoom dan van een andere darmtumor.

De nieuwe medicijnen zijn duur. De kosten van een behandeling kunnen oplopen tot enkele tienduizenden euro's per patiënt per jaar. Maar, zegt Bernards, nu reageert slechts een kwart van de patiënten op een behandeling met kankermedicijnen (vooral chemo). Dat is een gemiddelde, benadrukt hij: bij longkanker en alvleesklierkanker ligt dat percentage erg laag, bij borstkanker een stuk hoger dan gemiddeld. Maar toch: van de 49 miljard euro die nu wereldwijd aan kankermedicatie wordt uitgegeven, is dus 37 miljard weinig tot niet effectief, zegt hij. 'Als duidelijk is wie die patiënten zijn, kan bij hen worden bespaard op chemotherapie en kan dat geld worden besteed aan een behandeling op maat.'

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden