Filmpjes uit het leven van een eiwit

Een kwart eeuw geleden begon Wilfred van Gunsteren in Groningen met een nieuw vak: moleculaire dynamica. Losse atomen leiden in de computer tot eiwitten met levensechte eigenschappen....

Broer Scholtens

SLAGWERKER IS HIJ in een jazzbandje met enkele professionele muzikanten, al vele jaren. Enkele optredens per jaar, en af en toe oefenen. Voorlopig zal het daarbij blijven. Er zijn te veel verplichtingen elders. Muziek levert plezier op en enthousiasme, net als zijn wetenschappelijke onderzoek in de chemie. Ook in dat snel veranderende vakgebied moet het tempo erin blijven.

Dit vereist organisatietalent en dus overhandigt prof. dr. Wilfred van Gunsteren bij aankomst op Schiphol, nog vóór het gesprek begint, alvast een vijf centimeters dikke map met achtergrondinformatie over zijn vakgebied, het simuleren van het gedrag van biochemische moleculen, eiwitten bijvoorbeeld, met behulp van een computer.

Van Gunsteren werkt sinds 1990, na een postdoc-verblijf op Harvard in de VS en een hoogleraarschap in Groningen, op de Eidgenössische Technische Hochschule in Zürich, ETH, de Zwitserse tegenhanger van prestigieuze Amerikaanse onderzoeksinstituten als CalTech, MIT en Harvard. De fysicus van origine hield woensdagavond de NWO/Huygenslezing in de Nieuwe Kerk in Den Haag. Op uitnodiging, vanwege zijn baanbrekende onderzoek.

Van Gunsteren (54) was ongeveer 25 jaar geleden een van de onderzoekers aan de universiteit van Groningen die de basis legden voor het vakgebied moleculaire dynamica (MD). Berekenen van fysische, uiterlijke eigenschappen van chemische stoffen, in zijn geval biologisch actieve zoals eiwitten, op basis van berekeningen op atomaire schaal, dat is zijn specialisme. Zijn groep op de ETH behoort inmiddels tot de top in simulatieland, samen met die in Groningen. De twee groepen werken intensief samen.

Een eiwit is opgebouwd uit vier, soms vijf verschillende soorten atomen: veel koolstof- en waterstofatomen, zuurstofatomen en stikstofatomen en soms heeft het eiwit nog zwavelatomen. De onderlinge ordening van die atomen bepaalt de chemische en fysische eigenschappen van de stof. In de moleculaire dynamica vormen die atomen, de rangschikking daarvan, het uitgangspunt van complexe en tijdrovende berekeningen met als eindresultaat macroscopische, fysische eigenschappen van de stof.

In die berekeningen worden de minuscule afstotings- en aantrekkingskrachten tussen de verschillend atomen in rekening gebracht, in eerste instantie met directe buren. Is er rekentijd genoeg, dan worden in de berekeningen ook de daarop volgende buren meegenomen. Het gaat dan om interacties met atomen in hetzelfde molecuul, maar ook met andere atomen in de (verre) omgeving, van gelijke moleculen of van moleculen van het middel waarin die eiwitmoleculen zijn opgelost.

Die interacties veranderen omdat onder invloed van de temperatuur de posities van alle atomen voortdurend veranderen. Een molecuul vouwt zich op, en ontrolt zich, in een min of meer willekeurig patroon. Dergelijke veranderingen spelen zich af in enkele femtoseconden: in een miljardste seconde en daar nog eens een miljoenste van.

Als uitgangspunt voor dergelijke dynamische berekeningen wordt de basisstructuur van een stof, met vaste atoomposities, genomen. Die is bijvoorbeeld te bepalen met behulp van röntgentechnieken. Vervolgens worden de bewegingen van het molecuul gesimuleerd door op femtoschaal atoomposities - binnen grenzen - te veranderen. Elke femtoseconde wordt een nieuw beeld, een nieuwe configuratie berekend.

Wanneer die statische beelden achter elkaar worden gemonteerd ontstaat een filmpje waarin het dynamische gedrag, de bewegingen van het molecuul op atomaire schaal, te zien zijn. Er ontstaan een filmpje van enkele nanoseconden (tien tot de macht min negen) uit het dynamische leven van een eiwit. Veel gebruikte analysetechnieken, zoals röntgendiffractie en NMR, falen daar. Die technieken leggen een gemiddelde structuur vast; ze kunnen de snelle dynamiek van een eiwit niet volgen. Met die technieken is het gedrag van een molecuul vast te leggen gemiddeld over een periode van tienden van seconden. Maar een tiende van een seconde is lang in het leven van een eiwit.

Met computersimulaties, gebaseerd op niet eens zo ingewikkelde wiskundige formules, zijn ook talloze tussenvormen te achterhalen. Zo is te doorgronden welke daarvan de voorkeur hebben boven andere, onwaarschijnlijkere configuraties. 'Op theoretische gronden hebben we bijvoorbeeld berekend dat een bepaald bèta-heptapeptide tien tot de macht tien configuraties kan aannemen; uit onze computersimulaties blijkt dat er daar maar tienduizend daadwerkelijk kunnen voorkomen, en dus relevant zijn.'

Uit het hoofd berekent hij het voordeel: 'We hoeven nu met dit soort simulatietechnieken niet meer de hele aarde af te zoeken maar slechts de provincie Utrecht. Dat is toch revolutionair. Dit levert fundamenteel inzicht op over hoe eiwitmoleculen zich kunnen op- en ontvouwen', zegt Van Gunsteren.

Die kennis is te gebruiken bij het ontwerpen van geneesmiddelen. Daarbij gaat het vaak om een specifiek molecuul, het medicijn dat zich, om werkzaam te zijn, moet nestelen in een ander gastheermolecuul (in een lichaamscel); er vormt zich een soort sleutel/slotcombinatie.

'Op basis van gedetailleerdere informatie over hoe bijvoorbeeld dat nestelproces verloopt, zijn medicijnen te ontwerpen met minder bijwerkingen. Met MD-technieken kunnen interessante stoffen sneller worden geselecteerd', verklaart Van Gunsteren zijn recente werk aan oestrogeenmoleculen die onder meer door pilproducent Organon in Oss worden gemaakt.

Met de huidige computers is op dit moment te rekenen aan enkele eiwitmolecuul in een omgeving van enige duizenden tot tienduizenden oplosmiddelmoleculen. Als dat tenminste watermoleculen zijn, simpele gevallen met slechts drie atomen. 'Enkele weken rekenen met een krachtige pc resulteert in een filmpje van enkele nanoseconden met enkele miljoenen berekende configuraties.

'Vijfentwintig jaar geleden, toen we begonnen, hadden we voor een filmpje van enkele picoseconden (tien tot de macht minus twaalf) drie maanden nodig. Toen, in 1976, is voor het eerst het gedrag van een eiwitmolecuul gesimuleerd. Bij gebrek aan rekenkracht kon die berekening nog alleen maar worden uitgevoerd aan een geïsoleerd eiwitmolecuul zonder een complexe omgeving van watermoleculen. Nu rekenen we tienduizend maal sneller. Is dat niet fantastisch?'

Langere filmpjes van complexere systemen is de trend. Met een aanstekelijk enthousiasme rekent Van Gunsteren voor dat lineair extrapolerend in het jaar 2172 ook het menselijk lichaam met een computer kan worden gesimuleerd. 'Maar dan nog niet langer dan één seconde', zegt hij glimlachend. Het illustreert de beperktheid van het menselijke kunnen en tegelijkertijd de complexiteit van het lichaam.

Van Gunsteren heeft het naar zijn zin in Zürich. 'Het aanbod van de ETH indertijd kon ik niet weigeren', zegt hij over zijn vertrek uit Groningen, iets meer dan tien jaar geleden. 'Ze waren bereid veel geld te steken in het opzetten van een goede onderzoeksgroep. In Zwitserland beseffen ze dat kwaliteit geld kost. Dat geldt voor een bouwproject maar ook voor wetenschappelijk onderzoek.

'Het wetenschappelijke klimaat in Nederland is goed, maar het is er te bureaucratisch. Nederlandse hoogleraren zijn veel van hun tijd doende met het binnenhalen van onderzoeksgeld. In Zürich zijn de lijnen korter waar het gaat om de financiering.

'Bij het aantrekken, de rekrutering van onderzoekers wordt kritisch op kwaliteit beoordeeld. Is iemand door die selectie heen gekomen, dan hoef je hem toch niet voorturend opnieuw te beoordelen. In Nederland gebeurt dat onder andere door die visitatiecommissies. Op de ETH heb ik nu meer tijd voor onderzoek. Dat vertaalt zich in meer resultaat, in de vorm van wetenschappelijke artikelen. Op de ETH is mijn output, door de bank genomen, tweemaal zo hoog als indertijd in Nederland.'

Op de vraag of hij terug zou willen naar Nederland antwoordt hij niet direct met een categorisch neen. In het verleden hebben besturen van diverse universiteiten aan hem getrokken, bekent hij. Zonder resultaat overigens. Hij - en zijn familie - is inmiddels geworteld in Zwitserland.

'Ik ben graag in Nederland, er wordt goede wetenschap bedreven. De ETH is echter het paradijs.' Bovendien trekt de omgeving. 'In Zürich is net de eerste sneeuw gevallen. We zitten binnen een uur in de bergen en kunnen we skiën.'

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2022 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden