Met hun ontdekking hoe een tumorcel zichzelf om zeep kan helpen, hebben twee onderzoekers van het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek niet alleen een slag geslagen tegen kanker, maar ook tegen internationale farmaceuten die groot geld verdienen aan geneesmiddelen. Het Nederlandse medicijn is zeventig keer goedkoper.
Zelf vinden ze het een spannend jongensboekverhaal, zegt Jan Schellens, oncoloog bij het Amsterdamse Antoni van Leeuwenhoek (AvL), terwijl hij op een maandagmiddag aanschuift in de kamer van zijn collega René Bernards. Een verhaal over een brutaal Nederlands ziekenhuis dat een grote farmaceut te slim af is. En daarmee een voorloper wil zijn bij het ontwikkelen van goedkopere geneesmiddelen.
Wat je zelf in je eigen lab hebt ontdekt en wat met publiek geld is betaald, moet je niet verpatsen aan de farmaceut met de dikste portemonnee, daar komt het op neer. Externe deskundigen zijn vol lof. ‘Ik hoop dat dit navolging krijgt’, zegt jurist en onderzoeker Ellen ’t Hoen, internationaal adviseur voor geneesmiddelenbeleid. ‘Ontzettend interessant dat het die kant opgaat’, reageert de Rotterdamse hoogleraar Carin Uyl-de Groot.
Bernards en Schellens vormen een duo dat al jaren intensief samenwerkt: Bernards, hoogleraar moleculaire carcinogenese, bestudeert in het lab de werking van kankercellen, oncoloog Schellens, hoogleraar klinische farmacologie, doet onderzoek bij patiënten. Drie jaar geleden werden ze gezamenlijk een tijdlang gevolgd voor de televisiedocumentaire Schaken met de dood.
Vorig jaar publiceerden de twee in vakblad Cell een kritisch stuk over de torenhoge prijs van nieuwe kankergeneesmiddelen en de ‘catch 22’ die zich voordoet bij de ontwikkeling van medicijnen. Veel van die geneesmiddelen zijn ooit ontdekt en ontwikkeld door academische wetenschappers, die hun vinding hebben doorverkocht aan farmaceuten. Noodgedwongen, want voor klinische studies en registratie-bureaucratie hebben zij geen tijd en geen geld.
Maar daarmee verdwijnt ook hun zeggenschap over hun ontdekking. Voor het medicijn dat op die ontdekking is gebaseerd, kunnen farmaceuten vragen wat ze willen. Dat moet veranderen, vinden ze bij het Antoni van Leeuwenhoek: de kostbare kennis van wetenschappers moet worden verkocht aan een partij die er verantwoord mee omspringt. Als alle academische centra nu eens hun sociale verantwoordelijkheid namen, schreven ze in Cell, en de verlokkingen zouden weerstaan om hun ontdekkingen aan de hoogste bieder te verkopen?
Zelf geven ze nu het goede voorbeeld.
Kloon
Hun verhaal begint een paar jaar geleden in het lab, waar Bernards vaststelt dat ook kankercellen voldoen aan de Cruijffiaanse wet dat elk nadeel een voordeel heeft. Meer dan de helft van alle uitgezaaide melanomen (in Nederland gaat het om enkele duizenden patiënten) heeft een mutatie in een gen (BRAF), die verantwoordelijk is voor de ongebreidelde groei van de kankercellen. Patiënten krijgen medicijnen die de werking van dat gen afremmen, maar een deel van de patiënten wordt resistent tegen die middelen. Er ontstaat bij hen een kloon met cellen die aan de geneesmiddelen ontsnapt, legt Bernards uit.
Voor die ontsnapping, zo blijkt nu, is kracht nodig. Kankercellen raken erdoor uit hun evenwicht en ontwikkelen een zwakte. Daar kan de sleutel liggen om ze alsnog aan te pakken. Bernards en Schellens zoeken de hele medische literatuur door en ontdekken dat die sleutel weleens een bestaand medicijn zou kunnen zijn: Vorinostat, een middel tegen lymfeklierkanker.
Dat medicijn is in Europa nooit geregistreerd, maar in de Verenigde Staten al jaren op de markt. Probleem: farmaceut Merck heeft het alleenrecht op gebruik van dat medicijn bij lymfeklierkanker en vraagt daarvoor een hoofdprijs, omgerekend zo’n 100 duizend euro per patiënt per jaar. Schellens en Bernards ontdekken samen met ziekenhuisapotheker Jos Beijnen iets opmerkelijks: de farmaceut mag dan nog steeds het exclusieve recht hebben op gebruik, het patent op de werkzame stof in het kankermedicijn is in 2015 verlopen. Daardoor is namaken toegestaan, mits ze het middel gebruiken voor ándere vormen van kanker. De gebruiksaanwijzing is voor handen: de chemische samenstelling van het medicijn staat vermeld in het openbare registratiedossier van de farmaceut.
Weesgeneesmiddel
Jos Beijnen, apotheker in het Antoni van Leeuwenhoek, laat een kilo van de grondstof kunstmatig bereiden bij een Gronings chemiebedrijf. ‘Het molecuul zelf is niet zo ingewikkeld om na te maken’, licht Schellens toe. De apotheker maakt vervolgens zelf de capsules. Kosten: 1.500 euro per patiënt per jaar, waar farmaceut Merck bijna 70 keer zoveel verlangt.
Qameleon Therapeutics, een bedrijf van het ziekenhuis, vraagt bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de nieuwe toepassing exclusiviteit aan. Met succes: de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit kent aan het medicijn, in combinatie met de nieuwe vorm van kanker, officieel de status van weesgeneesmiddel toe. Dat betekent dat ze in alle rust verder onderzoek kunnen doen én dat de farmaceut er niet met hun vinding vandoor kan gaan.
René Bernards ontdekt in zijn lab dat in resistente melanoomcellen de concentratie zuurstofradicalen (die dna-schade veroorzaken) fors is verhoogd. Zou er een middel zijn, vraagt hij zich af, waarmee die concentratie zo kan worden opgehoogd dat de tumorcel zichzelf om zeep helpt? Samen met Jan Schellens gaat hij op zoek naar een medicijn dat het aantal zuurstofradicalen in cellen fors doet toenemen. Zo komen ze uit bij Vorinostat.
Schellens geeft het zelfgemaakte medicijn aan vijf patiënten met een resistente vorm van melanoom. De verwachtingen uit het lab blijken in de praktijk uit te komen. De resistente cellen blazen zichzelf op en verdwijnen. Die gunstige resultaten zijn donderdag gepubliceerd in vakblad Cell.
Daarmee is de eerste, maar belangrijke horde in patiëntenonderzoek genomen. De komende tijd moet worden aangetoond dat patiënten er ook langer door leven, zegt Schellens. Voor dat onderzoek is geld beschikbaar gesteld door het Oncode Instituut, een samenwerkingsverband van Nederlandse kankeronderzoekers.
Oncode heeft als doel behandelingen sneller bij de patiënt te krijgen. ‘Het duurt nu te lang voordat ontdekkingen uit het lab eindelijk in de kliniek belanden’, zegt Bernards. ‘De farmaceutische industrie is vaak de vertragende factor. Daar komen zoveel voorstellen voor onderzoek binnen. Hadden we ons onderzoeksvoorstel aan een farmaceut voorgelegd, dan hadden we op z’n vroegst in 2019 kunnen beginnen, áls we al toestemming hadden gekregen. Nu we het zelf doen, gaat het sneller en houden we het betaalbaar.’
De Rotterdamse hoogleraar Carin Uyl, expert op het gebied van dure kankergeneesmiddelen, roemt het slimmigheidje van de AvL-wetenschappers. ‘Als de farmaceut dit had onderzocht, had er opnieuw veel geld kunnen worden verdiend. Het bedrijf had dit nooit laten lopen.’
Bij een nieuw kankermedicijn gaan farmaceuten meestal zelf snel, nog binnen de patentperiode, uitzoeken of dat middel ook voor andere vormen van kanker werkt, zegt ze. Hoe meer patiënten er baat bij hebben, hoe hoger de opbrengst.
Ethische investeerders
Als de resultaten van het vervolgonderzoek gunstig zijn, volgt een stap die voor onderzoekers hoogst ongebruikelijk is: zelf het middel als medicijn laten registreren, voor patiënten met een resistente vorm van melanoom. Daarvoor is een laatste onderzoek nodig, bij zo’n 150 patiënten en dat kost 5 tot 10 miljoen euro, kosten die normaal gesproken voor een onderzoeksinstelling niet zijn op te brengen. Qameleon Therapeutics zoekt daarom nu, met hulp van de ING Bank, een groep ethische investeerders, die geld beleggen in sociaal verantwoorde projecten en weinig rendement verlangen op hun lening.
Het ziekenhuis kan het medicijn straks niet helemaal zelfstandig op de markt brengen, benadrukt Schellens. Kwaliteitscontrole, marketing en distributie vergen te veel tijd en kennis. Daarom moet worden samengewerkt met een farmaceutisch bedrijf dat generieke medicijnen maakt, middelen die al van het patent af zijn. Vorig jaar heeft zich bij René Bernards al een eerste bedrijf gemeld. Het medicijn zou in Nederland voor enkele honderden patiënten per jaar van nut kunnen zijn, in Europa gaat het om 7- à 10 duizend patiënten per jaar. Met de opbrengst kan dan weer nieuw onderzoek worden gefinancierd.
Bernards vertelt met lichte huivering wat er kan gebeuren als wetenschappers de zeggenschap over hun eigen ontdekking kwijtraken. Het Britse Cancer Research UK ontwikkelde een paar jaar geleden het medicijn Abiraterone, tegen prostaatkanker. De onderzoekers verkochten hun ontdekking aan Johnson & Johnson en kregen daar miljoenen euro’s aan royalties voor. De farmaceut schroefde de prijs vervolgens zo op dat het middel in Groot-Brittannië aanvankelijk niet werd vergoed. Daar schiet je dan dus niets mee op, constateert hij.
‘Best lastig hoor’, erkent hij, ‘want ik wil ook graag miljoenen voor mijn lab binnen halen.’ Het vergt gemeenschapszin, zegt Schellens: ‘Als we de ontwikkeling in eigen hand houden, hebben we ook controle op de uiteindelijke prijs van een medicijn.’
In het AvL staat inmiddels een tweede medicijn op de nominatie om te worden nagemaakt: een Japans kankermiddel dat wegens tegenvallende resultaten in klinische studies niet eens een naam heeft gekregen en waarvan het patent ook is verlopen: E7070. Een op de drie geneesmiddelen die ooit zijn ontwikkeld, ligt te verstoffen op een plank omdat onderzoek bij patiënten onvoldoende effect heeft aangetoond, zegt Bernards. Terwijl zo’n afgekeurd medicijn in combinatie met een ander middel misschien heel waardevol kan zijn.
Deze pil kost 1,50 om te maken, en toch kost hij 1000 euro
Geweldig nieuws voor hepatitis-C-patiënten: eindelijk is er een pil die hun leven kan redden. Maar de fabrikant weet dat hij goud in handen heeft. En dus volgt een lange strijd om de 'schandalige' prijs omlaag te krijgen.
