Een Paard van Troje voor het zieke hoofd

In Groningen begint binnenkort een proef waarbij ernstige hersentumoren worden behandeld met een gen dat uiteindelijk de delende cellen de dood injaagt....

JOHN EKKELBOOM

LIEVER WILDE HIJ nog geen ruchtbaarheid geven aan het experiment waarmee het Academisch Ziekenhuis Groningen binnenkort begint. Daarbij wil hij genen in hersentumoren brengen die de kankercellen tot zelfvernietiging moeten aanzetten. Maar of de gentherapeutische behandeling van kwaadaardige hersentumoren zal aanslaan, is nog onvoldoende duidelijk. En bovendien kunnen slechts tien patiënten aan het onderzoek deelnemen. Prof. dr J. Mooij, neurochirurg van het Groningse ziekenhuis, wil beslist geen valse hoop wekken.

Samen met Prof. dr N. Mulder en dr G. Hospers, beiden van de afdeling interne geneeskunde, heeft hij toestemming gekregen met het experiment te beginnen. De proef maakt onderdeel uit van een internationaal onderzoek waaraan tien Europese en Canadese centra deelnemen, waaronder ook het Academisch Ziekenhuis Leiden. In totaal doen ongeveer honderd proefpersonen mee. De financier is het Zwitserse farmaceutische bedrijf Sandoz.

Vorige maand heeft Mooij een brief rondgestuurd aan neurologen, neurochirurgen en radiotherapeuten in het noorden van het land, waarin hij hen vraagt hem te waarschuwen wanneer zij geschikte kandidaten tegenkomen. Want niet iedere hersentumor komt voor de nieuwe behandeling in aanmerking. Dit geldt alleen voor de zogeheten maligne gliomen, tumoren met een zeer ongunstige prognose.

De gangbare therapie hiervoor is een combinatie van chirurgie, waarbij de tumor wordt weggesneden, en radiotherapie. Slechts de helft van de patiënten overleeft het eerste jaar na de behandeling. Voor mensen met diepliggende maligne gliomen die niet geopereerd kunnen worden, maar alleen bestraald, geldt zo'n geringe overlevingskans al na een half jaar.

Dat patiënten ook na een operatie weinig perspectief hebben, komt volgens de Groningse neurochirurg doordat het tumorweefsel niet duidelijk is afgegrensd van het omliggende hersenweefsel.

'Op de scans zie je een prachtig afgegrensde tumor, maar ga je vervolgens opereren, dan blijkt er geen kapsel omheen te zitten. Er is een geleidelijke overgang. Onderzoek leert dat ook verderop in het gezonde weefsel zich vaak nog kwaadaardige cellen bevinden. Het zijn geen uitzaaiingen want in de hersenen zitten allemaal afzonderlijke vaatterritoria. Soms denken we dat het een ziekte is van de hele hersenen. Zelfs na verschillende operaties kunnen er nieuwe tumoren ontstaan.'

Bij gentherapie wordt vaak gedacht aan het inbrengen van een gen - een stukje DNA - in het erfelijk materiaal, ter vervanging van een defect gen. Zo kreeg Ashanti DeSilva uit de VS, de eerste patiënt die, in 1990, met gentherapie werd behandeld, het gen toegediend voor adenosine deaminase (ADA). Dit enzym is onontbeerlijk voor een goed functionerend afweersysteem.

HET LICHAAM van het toen vierjarige meisje maakte ADA niet aan. Daarom werden stamcellen uit haar bloed voorzien van een gezond ADA-gen om ze vervolgens in haar bloedbaan terug te spuiten. Zonder ingrijpen zou Ashanti al lang aan infecties zijn overleden. Nu leeft ze nog steeds en gaat ze gewoon naar school.

De vraag is echter of de gentherapie haar heeft geholpen of dat het succes is te danken aan de injecties runder-ADA die ze regelmatig krijgt toegediend. De artsen durven deze behandeling niet te stoppen uit angst dat het afweersysteem van Ashanti alsnog faalt.

De beoogde gentherapie voor maligne gliomen heeft een geheel ander doel. Hierbij wordt niet een falend gen vervangen, maar een extra gen in de tumorcellen ingebracht dat als een Paard van Troje de cellen van binnenuit moet helpen vernietigen.

De aanpak is gebaseerd op de bestaande behandeling van een herpes-infectie met gancyclovir. Het herpes-virus, dat onder meer de bekende koortslip kan veroorzaken, neemt dit onschadelijke geneesmiddel op en zet het om in een giftige stof. Daarmee veroorzaakt het zijn eigen dood.

Verantwoordelijk voor deze zelfmoordactie is het gen dat de produktie verzorgt van het enzym thymidine-kinase (TK). Dit enzym is noodzakelijk voor de eigen stofwisseling van het virus, maar maakt dus ook ongemerkt van het onschuldige gancyclovir een geduchte vijand.

Het zou mooi zijn wanneer tumorcellen na toediening van gancyclovir zich hetzelfde zouden gedragen als het herpesvirus en ook tot zelfmoord zouden overgaan. Maar helaas laten ze zich niet zo makkelijk vernietigen. Om dergelijke chemische oorlogsvoering op celniveau toch mogelijk te maken, willen de onderzoekers het TK-gen van het herpes-virus via gentherapie in de hersentumorcellen inbrengen.

Eerst moeten ze het gen isoleren en inbouwen in een retrovirus, dat dient als 'kruiwagen' om delende cellen te infecteren. Omdat de hersenen zelf vrijwel geen cellen bevatten die zich delen, dringt het virus alleen de tumorcellen binnen. Opgenomen in het DNA van de tumorcel, zal het gen uiteindelijk tot expressie komen en met de aanmaak van het TK-enzym beginnen.

Het retrovirus, dat genetisch kreupel is gemaakt zodat het uitsluitend het beoogde werk doet en slechts één cel kan infecteren, kan alleen overleven in een levende cel. Daarom wordt het verpakt in een muizecel aan de patiënt aangeboden.

Mooij onderscheidt twee groepen patiënten met maligne gliomen die voor de nieuwe therapie in aanmerking komen. De ene heeft oppervlakkige tumoren die na een standaardbehandeling opnieuw aangroeien. Deze personen krijgen wederom een operatie aangeboden waarbij de chirurg zoveel mogelijk tumorweefsel weghaalt. Tijdens de ingreep worden in de wand van de ontstane holte op diverse plaatsen muizecellen met het retrovirus ingespoten.

De andere groep, de patiënten met diepliggende tumoren, komen niet in aanmerking voor een operatie en vergen daarom een andere benadering. Eerst neemt de chirurg een klein stukje tumorweefsel weg voor diagnose. Normaal zou daarna radiotherapie volgen, maar in het kader van dit onderzoek komt eerst gentherapie aan de beurt. Met een dunne naald worden de muizecellen via een klein gaatje in de schedel op verschillende plaatsen in de tumor ingebracht.

Bij de laatste groep verwacht Mooij extra problemen. Omdat de schedel dicht is, kan het geïnjecteerde materiaal een verhoogde druk veroorzaken waardoor de patiënten zich extra beroerd gaan voelen. Hoewel het risico klein is, bestaat er bovendien kans op bloedingen en daarmee op een hersenbeschadiging.

In beide gevallen krijgen patiënten na twee weken veertien dagen lang tweemaal daags gancyclovir via de bloedbaan toegediend. Mooij: 'We verwachten dat de retrovirussen uit de muizecellen na die twee weken voldoende delende tumorcellen hebben geïnfecteerd. Langer wachten heeft geen zin omdat het immuunsysteem dan langzaamaan de muizecellen gaat opruimen. Gelukkig komt de afweer in de hersenen traag op gang in vergelijking met andere delen van het lichaam. Anders zouden de retrovirussen nooit de kans krijgen hun doel te bereiken.'

Gezien de unieke situatie in de hersenen - de vertraagde afweer, geen celdeling van gezonde cellen en geen uitzaaiingen - lijkt dit orgaan uitermate geschikt voor de nieuwe vorm van therapie. Mooij hoopt dat de retrovirussen voldoende tumorcellen infecteren zodat het enzym kan worden aangemaakt dat gancyclovir omzet in de dodelijke stof.

Inmiddels zijn sinds Ashanti DeSilva internationaal al honderden patiënten met verschillende vormen van gentherapie voor diverse aandoeningen - bijvoorbeeld aids, kanker, reuma en taaislijmziekte - behandeld. Het leeuwedeel daarvan gebeurde in Amerikaanse centra. Waren vijf jaar geleden de verwachtingen nog hooggespannen, op dit moment is het tij aan het keren omdat de resultaten tegenvallen. Nog steeds is niet aangetoond of iemand door gentherapie is genezen.

D E NATIONAL Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten zijn van plan minder geld in klinische gentherapie te steken en het vrijkomende geld te besteden aan fundamenteel gentherapie-onderzoek. Eerst moet er meer basiskennis komen op het gebied van bijvoorbeeld afweer en virussen, meent de NIH.

Prof. dr D. Valerio, hoogleraar gentherapie aan de Rijksuniversiteit Leiden en directeur van het gentherapiebedrijf IntroGene in Rijswijk, juicht een dergelijke verschuiving toe. Maar hij vindt het wel noodzakelijk dat onderzoek bij patiënten door blijft gaan. Hij trekt de vergelijking met klinische studies van geneesmiddelen.

'Als wij op het gebied van gentherapie in het laboratorium iets vinden, moeten we toch ook kunnen onderzoeken of dat op dezelfde manier bij de mens werkt. Ik denk dat de klinische fase bij gentherapie essentiëler is en langer zal duren dan bij nieuwe geneesmiddelen. Gentherapie vergt een groot aantal verschillende handelingen waarbij bovendien vele variabelen een rol spelen.'

Ook Mooij meent dat, ondanks de tegenvallers elders, het klinisch onderzoek naar gentherapie voor de maligne gliomen moet doorgaan. 'Vijftien patiënten in de Verenigde Staten zijn op deze wijze behandeld en geëvalueerd. Bij de meesten van hen is de tumor gehalveerd. Maar we denken niet dat we met deze gentherapie mensen kunnen genezen. Dierproeven hebben namelijk aangetoond dat slechts een fractie van alle tumorcellen geïnfecteerd raakt. Toch blijkt dit voldoende om enig effect te sorteren.'

De dierproeven geven bovendien aan dat er een zogeheten bystander-effect is, legt de neurochirurg uit. Ook niet-geïnfecteerde tumorcellen blijken na de gancyclovir-behandeling te gronde te gaan. Hoe dit kan, is onduidelijk. De onderzoekers willen deze gunstige bijwerking nader bestuderen.

'We hopen op een zichtbaar effect en dat de patiënten enkele maanden tot misschien wel een tot twee jaar langer leven. Lukt dit, dan kunnen we in een volgend onderzoek kijken naar intensivering van de therapie. De echte doorbraak moet nog komen.'

John Ekkelboom

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2023 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden