Een cockpit zonder een echte piloot

Door

Het is een raadsel, de celkern. Hoe kan het vrijwel complete erfelijke materiaal van een organisme, het dna waardoor alle levensprocessen worden aangestuurd en dat, aan elkaar geplakt, een streng van zo'n 2 meter lang zou vormen, opgeborgen zitten in een bolletje van 10 micrometer doorsnee? En dan ook nog op zo'n manier dat de genetische code toegankelijk is?


Dat kan door de uitgekiende architectuur van de celkern of nucleus. Een orgaantje in de cel met een eigen dubbelwandig membraan met daarin duizenden poriën, waardoor moleculen gecontroleerd naar binnen en naar buiten kunnen en waarmee het genoom met de buitenwereld communiceert.


In de celkern bevindt zich het chromatine, het eiwitcomplex waarin de chromosomen zodanig zijn verpakt dat speciale eiwitten het dna kunnen manoeuvreren en laten aflezen. Het dna in de kern is daardoor voortdurend in beweging, als in een wasmachine.


Zo kan de celkern de kern zijn van de cel, en daarmee van het leven zelf. Zij is het platform voor de ingewikkelde dans van de genexpressie. Stukjes dna worden via transcriptiefactoren gekopieerd in rna. Dit wordt naar de ribosomen, elders in de cel, vervoerd. Daar worden er de eiwitten mee gebouwd die alle celprocessen mogelijk maken.


De celkern is verbluffend complex, zegt Frank Grosveld, hoogleraar celbiologie aan Erasmus MC. 'We hebben het hier over duizenden genen en eiwitten die op elkaar inwerken. In de celkern grijpen een genetisch en een biochemisch netwerk in elkaar. Genen coderen voor eiwitten en eiwitten reguleren genen. Ze liggen met elkaar in bed en verwisselen voortdurend van partner.'


Het is een kleine wereld van grote getallen. 'We hebben 25 duizend genen die veelal voor meerdere eiwitten coderen, en meer dan 100 duizend eiwitten die elk tot wel 60 modificaties kunnen hebben. Dit netwerk is in permanente flux: genen gaan aan en uit, eiwitten komen en gaan, soms in een seconde. We hebben meer dan 20 biljoen cellen, met tientallen miljarden reacties per cel.'


Hoe kan dit alles in hemelsnaam functioneren? Op basis van zelforganisatie en stochastische principes, zegt Grosveld. 'Doelgerichtheid komt voort uit grote aantallen. Het is een systeem dat ontstaat door blind toeval. Vergelijk het met een computer die random data genereert. Voeg een simpel regeltje toe en je krijgt een patroon.'


Van de gewoonte de celkern tot een soort cockpit of machinekamer van de cel te bestempelen, moet Grosveld dan ook niet veel hebben. 'Die termen suggereren dat iemand of iets ergens iets beslist, maar zo is het niet.'


Grosvelds groep richt zich op het bloedsysteem, met name hoe de 'bèta globine locus' wordt gereguleerd, een groepje genen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het bloedeiwit hemoglobine. Defecten in deze genen leiden tot veel voorkomende erfelijke ziektes als bèta-thalassemie en sikkelcelanemie. Het is volgens Grosveld een ideaal modelsysteem om de interactie van genen en eiwitten in de celkern te bestuderen. 'En we hopen er natuurlijk ook patiënten mee te kunnen helpen, een doel dat we steeds dichter benaderen.'


De Rotterdammers zijn vooral geïnteresseerd in de ruimtelijke wisselwerking tussen genen en eiwitten in de celkern. Om een gen af te lezen moeten allerlei omliggende en regulerende stukjes dna samen worden gebracht in een zogeheten dna-eiwit complex. Dat gebeurt via een proces van vouwen.


Dat kan behoorlijk ingewikkeld zijn: zo zijn de globinegenen bij de mens ergens in de evolutie beland tussen genen die belangrijk zijn voor de reuk. Ze maken gebruik van het regulerend dna van die reukgenen. De genen die de globinegenen aansturen liggen weer heel ergens anders in het genoom. 'Het is een zooitje, maar het werkt', aldus Grosveld. 'En we kunnen het visualiseren.'


Hoe breng je dat in beeld? Met onder meer 'live cell fluorescence imaging', van cellen uit muizen die een eiwit hebben waaraan via genetische modificatie een groen fluorescerend labeltje is gekoppeld, dat tot expressie wordt gebracht in de kern. Zo kun je eiwitten volgen met een confocale lichtmicroscoop. Door laag voor laag opnames te maken kunnen zelfs driedimensionale beelden worden gemaakt. Postdoc Mariette van de Corput laat het in het lab zien. Intrigerende plaatjes van een celkern met blauw aangekleurd dna en rood-groene structuurtjes erin. 'Je ziet de plekken op het dna in een apart organel in de kern waar ribosomaal rna wordt gemaakt.'


Binnenkort krijgen Van de Corput en haar collega's de beschikking over een nog mooier apparaat: een zogenaamde 3D Structured Illumination Microscope, die een factor 8 beter in resolutie is dan een confocale microscoop. Zo zullen we nog beter kunnen zien wat in de celkern gebeurt, zegt Van de Corput.


'Het lijkt chaos maar het heeft structuur. Het is geen kwestie van simpelweg de code van het dna aflezen. De structuur heeft een functie bij dat aflezen. Het is een biochemisch structuur-functie complex, dat varieert per type cel.'


Collega Niels Galjart gebruikt de imaging-technieken om te achterhalen hoe al het dna van de cel netjes opgevouwen kan liggen in de celkern en toch kan worden afgelezen. Hij bestudeert onder meer CTCF, een eiwit met elf 'zinkvingers', een soort grijparmpjes waarmee het de chromatine (het complex van chromosomen) op zijn plek houdt.


Galjart werkt met levende cellen van genetisch gemodificeerde muizen waarin hij het groen gemarkeerde CTCF in de celkern kan volgen. Zo ontdekte hij dat CTCF daar tamelijk onbeweeglijk is, niet onlogisch omdat het de chromatine moet stabiliseren. En, zoals hij in zijn mooiste filmpje laat zien, dat CTCF tijdens de celdeling verdwijnt, als de chromosomen zich delen, om daarna in de dochtercellen terug te keren.


Het eiwit is ook actief bij de permanente vorming van microtubules, moleculaire buizen of rails, waarlangs eiwitten door de celkern worden vervoerd ('met minder storingen dan bij NS'). Ze spelen ook een rol bij het scheiden van de chromosomen bij de celdeling. Een filmpje toont oplichtend eiwit aan de uiteinden van de buisjes, als tastende voelsprieten. 'Intracellulair vuurwerk.'


Het gewemel in de celkern zou tot niets leiden als het genoom in de kern niet in voortdurend contact stond met de rest van de cel en de wereld daarbuiten. Signalen gaan over en weer via de kernmembraan. Je kunt de celkern zien als een ommuurde stad, zegt Maarten Fornerod, onderzoeker bij de afdeling Biochemie.


'De kernmembraan is de stadsmuur en de kernporïen zijn de poorten tot het genoom. Dat reageert op die signalen door genen aan en uit te zetten of eiwitten aan te maken.'


Fornerod bestudeert die kernporiën al jaren. Het zijn niet zozeer openingen alswel eiwitcomplexen met een achtvoudige symmetrie en een doorsnee van zo'n 100 nanometer. Moleculen passeren er via diffusie of actief transport, aangestuurd door speciale eiwitten. 'Het zijn echte poortwachters. Ze zijn ook in de kern zelf actief: daar binden ze chromosomen en activeren genen.'


'Verbluffend complex, die celkern, ik zei het al', aldus Grosveld. 'Gaan we het ooit helemaal begrijpen? Ik weet het niet. De kern kent zoveel raadsels.'


Het grootste doet zich misschien wel voor bij de celdeling. Op het moment dat de chromosomen gekopieerd zijn, lost de celkern op. Na de splitsing in twee dochtercellen worden twee nieuwe kernen spontaan gevormd, precies zoals in de moedercel. 'Op epigenetisch niveau blijft de herinnering bestaan.'


Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden