De pil die faalde

Gangbare geneesmiddelen kunnen soms helemaal verkeerd vallen. Afwijkende werking van enzymen in de lever is de oorzaak.

De Britse laboratoriumdirecteur Robert Smith was jong en wellicht wat onbezonnen toen hij besloot om een experiment op zichzelf en zijn collega's uit te voeren. Om een nieuwe bloeddrukverlager te demonstreren, gingen ze ertoe over om dat middel zelf te slikken.


Met de labmedewerkers van de St. Mary's Hospital Medical School ging het prima, maar hun directeur ging volledig onderuit. Hij werd misselijk en zijn bloeddruk daalde spectaculair. Onderzoek wees uit dat zijn lever het medicijn onvoldoende had afgebroken. Smith miste een afbraakenzym in de lever. Het ene pilletje dat door zijn medewerkers goed werd verdragen, betekende voor hem bijna een overdosis.


Veertig jaar na dat ongewone privé-experiment heeft dna-onderzoek de ervaringen uit het Britse lab letterlijk op de kaart gezet. De Rotterdamse hoogleraar Ron van Schaik heeft in zijn portemonnee een geplastificeerd pasje dat de werking van zijn lever in beeld brengt. Terwijl Smith in 1975 nog compleet werd verrast, beschikt Van Schaik over genetische voorkennis: het kaartje vermeldt de activiteit van de belangrijkste enzymen die in zijn lever geneesmiddelen afbreken. Met het gros is niets aan de hand maar mocht hij ooit antistollingsmiddelen nodig hebben, dan moet hij uitkijken. Arts en apotheker weten met één blik op het kaartje dat Van Schaik een lagere dosis nodig heeft.


Doorgeschoten hobby van een hoogleraar farmacogenetica? Nou nee. De informatie waarover Van Schaik beschikt zou voor heel veel patiënten van groot belang kunnen zijn, in een aantal gevallen zelfs levensreddend. Steekproeven onder de bevolking wijzen uit dat de vijf belangrijkste afbraakenzymen, die samen tweederde van alle geneesmiddelen omzetten, lang niet bij iedereen actief genoeg zijn: 10 tot 30 procent van de bevolking heeft te weinig of helemaal niets, en een paar procent juist te veel. Ze regelen de afbraak van onder meer bètablokkers, maagzuurremmers, bloedverdunners, antidepressiva en pijnstillers - medicijnen die dagelijks door miljoenen patiënten worden geslikt. Die middelen doen bij een enorme groep patiënten hun werk dus niet naar behoren, zegt Van Schaik: ze veroorzaken bijwerkingen of ze hebben juist onvoldoende effect. Alleen, artsen en patiënten weten dat meestal niet.


Daarom is deze week de website www.farmacogenetica.nl gelanceerd, waar artsen en patiënten informatie kunnen vinden over medicijnen op maat. In acht ziekenhuizen kunnen patiënten nu al hun farmacogenetisch profiel laten bepalen, een overzicht van de werking van hun leverenzymen. Tijdens zijn oratie, begin vorige maand, hield Van Schaik een krachtig pleidooi voor wat hij 'behandelen met voorkennis' noemt. Van iedere Nederlander zou bekend moeten zijn wat de werking is van de vijf belangrijkste leverenzymen, vindt hij.


De lever - afbraakcentrale van het lichaam - gebruikt enzymen om medicijnen in stukjes te hakken (zodat ze makkelijk kunnen worden uitgeplast) of om te zetten in een werkzame stof (zodat ze hun genezende effect kunnen uitoefenen). Bij de ontwikkeling van een medicijn gaan farmaceuten uit van de gemiddelde patiënt, bij wie de lever op normale snelheid functioneert. Maar sommige patiënten hebben minder of juist meer enzym.


Dat komt doordat het dna dat de genetische informatie bevat voor die enzymen niet bij iedereen hetzelfde is. Neem CYP2D6, het enzym dat laboratoriumdirecteur Smith vloerde. De genen die voor dat enzym coderen, zijn normaal gesproken met zijn tweeën actief. Maar door overerving heeft 5 tot 10 procent van de bevolking twee inactieve exemplaren (dus geen enzymactiviteit), terwijl 2 tot 3 procent extra kopieën heeft (dus te veel activiteit).


Dat soort genetische variaties komen ook elders in het dna voor, legt Van Schaik uit, en ze zijn onschuldig. Van wat meer of minder enzymactiviteit word je niet ziek. Behalve als je geneesmiddelen gaat slikken. De oplossing is eenvoudig, vertelt hij: de dosering aanpassen of kiezen voor een vergelijkbaar medicijn dat door een ander, normaal functionerend, enzym wordt afgebroken. Rotterdams onderzoek heeft bijvoorbeeld uitgewezen dat depressieve patiënten die het enzym CYP2D6 missen, toe kunnen met een kwart van de dosis van het antidepressivum imipramine.


De apothekers zijn inmiddels voorbereid. In hun elektronische voorschrijfsysteem staat nu al van zestig veelgebruikte geneesmiddelen hoe bij patiënten met een trage of een ultrasnelle omzettingssnelheid de dosering moet worden aangepast; van tientallen andere middelen moet dat nog worden onderzocht.


Maar van die kennis wordt nog maar mondjesmaat gebruik gemaakt, weet de Groningse hoogleraar farmacotherapie en klinische farmacie Bob Wilffert. Nu slikken patiënten pillen om de bijwerkingen van andere pillen te onderdrukken. En psychiaters doen er soms maanden over om het juiste antidepressivum voor hun patiënten te vinden, waarbij ze steeds weer hun bloedspiegel controleren. 'Je bent patiënten steeds maar aan het oplappen, terwijl je vooraf zoveel kunt regelen.'


Daarom vertelt Wilffert, waar hij ook komt, patiënten en artsen over het bestaan van farmacogenetica. Het dna-onderzoek is nog prijzig, erkent hij. Wie de activiteit van de vijf belangrijkste leverenzymen op een rijtje wil hebben, betaalt ongeveer 600 euro. Zorgverzekeraars vergoeden dat nu alleen bij patiënten die steeds forse bijwerkingen ondervinden of bij wie een middel niet werkt. Maar in Groningen wordt hard gewerkt aan een veel goedkopere techniek, zegt Wilffert. In het Rotterdamse Erasmus MC maakt de afdeling van Van Schaik steeds vaker vooraf een farmacogenetisch profiel in plaats van achteraf.


Hoeveel ellende dat bespaart, is lastig te becijferen. Bekend is dat jaarlijks 19 duizend patiënten in het ziekenhuis belanden door vermijdbare bijwerkingen van medicijnen. Van hen overlijden er 1.200, terwijl ruim 1.700 blijvende lichamelijke schade oplopen. Tot nu toe worden de oorzaken gezocht in verkeerde combinaties van geneesmiddelen, in slechte nieren (waardoor medicijnen lastig het lichaam verlaten) of in matige therapietrouw. Maar het kan niet anders, zegt Van Schaik, of er speelt nog iets mee: de erfelijke aanleg van patiënten om geneesmiddelen af te breken.


Een rondgang door de medische literatuur maakt duidelijk hoe groot de gevolgen kunnen zijn van een te snelle of te trage afbraak. Farmacoloog Smith kwam er met zijn duizeligheid en lage bloeddruk nog genadig van af. Er zijn patiënten die in coma raken door een normale dosis van een antischimmelmiddel, die een levensbedreigende reactie ontwikkelen op een medicijn tegen psychoses, of die op de eerste hulp belanden door een medicijn tegen epilepsie. Er zijn zelfs patiënten die na het slikken van een antidepressivum of een pijnstiller overlijden.


Begin vorig jaar zetten anesthesiologen 27 gevallen op een rijtje van kinderen die een ademstilstand kregen na toediening van de pijnstiller codeïne. Zeven gevallen werden veroorzaakt doordat in de lever van de kinderen de codeïne te snel werd omgezet in de werkzame stof morfine. Zes kinderen overleden, het zevende liep hersenschade op. De Europese geneesmiddelenautoriteit EMA waarschuwt sindsdien dat de pijnstiller niet meer mag worden gebruikt bij jonge kinderen. Ook voor vrouwen die borstvoeding geven geldt een verbod. Een van de overleden kinderen had een moeder die codeïne gebruikte en dat middel met grote snelheid omzette in morfine. Het kind overleed aan een overdosis morfine die het via de moedermelk had binnengekregen.


Van Schaik heeft tal van voorbeelden uit de praktijk paraat. Hij schetst het verhaal van de patiënt die veel te veel antidepressivum in zijn bloed had door het ontbreken van het enzym CYP2D6. Bij rapportage aan de huisarts werd opeens duidelijk waarom de man eerder na het slikken van een bètablokker op de intensive care was beland. En waarom hij zo slecht reageerde op de pijnstiller codeïne. Het zijn medicijnen die door hetzelfe enzym worden omgezet.


Veel narigheid kan worden voorkomen met een eenvoudige dna-test, zegt Van Schaik. 'Als we patiënten een geneesmiddel voorschrijven, is het ook onze verantwoordelijkheid om te achterhalen of ze dat middel goed verdragen.'

METOPROLOL (BèTABLOKKER)

Aandoening: hartritmestoornissen en hoge bloeddruk


Aantal gebruikers: 1,1 miljoen


Leverenzym: CYP2D6


Bevolking: 5 tot 10 procent mist het enzym, 2 tot 3 procent heeft te veel.


Effect: Patiënten die het enzym missen, hebben een te hoge concentratie van het medicijn in hun bloed waardoor hun hartslag per minuut gemiddeld 8,5 slag lager is. Bij een te lage hartslag krijgen weefsels te weinig zuurstof, waardoor patiënten het bewustzijn kunnen verliezen. Er zijn gevallen bekend van patiënten die daardoor op de intensive care belanden. Bij patiënten met te veel enzym hebben bètablokkers geen effect. Zij denken ten onrechte dat ze beschermd zijn.

OMEPRAZOL EN PANTOPRAZOL

Functie: bescherming van de maagwand


Aantal gebruikers: 1,6 miljoen


Leverenzym: CYP2C19.


Bevolking: 30 procent van de bevolking heeft te veel enzym.


Effect: Maagzuurremmers worden veel voorgeschreven aan patiënten die bepaalde pijnstillers (ontstekingsremmers) slikken omdat die medicatie de maagwand aantast. Bij patiënten met te veel enzym worden de maagzuurremmers te snel afgebroken. Een maagzweer kan het gevolg zijn.

TAMOXIFEN

Aandoening: hormoongevoelige borstkanker


Aantal gebruikers: 30.000


Leverenzym: CYP2D6


Bevolking: 5 tot 10 procent van de mensen mist het enzym.


Effect: Tamoxifen wordt door het enzym omgezet in de werkzame stof endoxifen, dat de invloed van het hormoon oestrogeen beperkt. Daardoor groeit de tumor minder snel. Bij vrouwen die het enzym missen, is het medicijn minder effectief omdat het niet wordt omgezet. Onderzoek wijst uit dat bij hen de borstkanker eerder terugkeert en ze daardoor sneller overlijden.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden