Pil verliest zijn spiegelbeeld

Steeds meer medicijnen komen in een zuivere vorm op de markt. De werkzame stof wordt zó gezuiverd dat van de twee spiegelbeeldige vormen die moleculen kunnen aannemen, slechts één in de pil zit....

HET BEST verkochte medicijn in Nederland en de rest van de wereld, de maagzuurremmer omeprazol (Losec) van multinational AstraZeneca, krijgt er binnenkort een broertje of zusje bij: esomeprazol.

Het bedrijf heeft eind oktober vorig jaar in Zweden een marktvergunning aangevraagd voor het nieuwe medicijn. Zweden neemt het voortouw voor de Europese registratie van esomeprazol, waarna het ook in de VS en de rest van de wereld zal worden geïntroduceerd.

AstraZeneca claimt in bedrijfsmededelingen - wetenschappelijk onderzoek is nog niet gepubliceerd - dat esomeprazol effectiever is dan het oorspronkelijke medicijn omeprazol. Het nieuwe middel zou 'zuiverder' zijn. Op 6 december vorig jaar presenteerde het concern, in april ontstaan uit het Zweedse farmaceutische bedrijf Astra en de Engelse branchegenoot Zeneca, in Londen zijn 'pijplijn' van nieuwe producten.

Bij die gelegenheid zei dr. Martin Nicklasson, hoofd van de afdeling gastrointestinale farmacie van AstraZeneca, dat esomeprazol 10 procent méér patiënten geneest in half zoveel tijd: vier in plaats van acht weken. Klachten over brandend maagzuur verdwenen met esomeprozaol na vijf dagen in plaats van negen. Een en ander zou zijn gebleken uit een vergelijking tussen de oude en nieuwe maagzuurremmer, toegediend aan tweeduizend patiënten met slokdarmklachten

Het geheim? Esomeprazol is één van de twee 'stereoisomeren' van omeprazol, de zogenoemde S-isomeer - vandaar het voorvoegsel 'es'. Omeprazol zelf bestaat uit gelijke delen links- en rechtsdraaiende moleculen, een zogeheten 'racemisch mengsel'.

Dat molecuulverbindingen in twee vormen kunnen bestaan, linksdraaiend en rechtsdraaiend, is al bekend sinds Pasteur, de Franse natuuronderzoeker. Pasteur ontdekte midden negentiende eeuw dat wijnsteenzuurkristallen twee vormen aannemen die elkaars spiegelbeeld zijn. De ene vorm draait gepolariseerd licht rechtsom en de andere vorm het licht linksom.

De Nederlandse chemicus Van 't Hoff gaf 25 jaar later de eerste verklaring voor het verschijnsel stereoisomerie, twee moleculair identieke verbindingen met een verschillende ruimtelijke structuur. Hij liet zien hoe rond een koolstofatoom (C), dat vier waterstofatomen (H) kan binden, twee spiegelbeeldvormige tetraëders worden gevormd met linksdraaiende en rechtsdraaiende optische activiteit.

Sindsdien is de stereoisomerie langzaamaan een steeds belangrijkere plaats gaan innemen in het denken van chemici die nieuwe moleculaire verbindingen maken. Ook in de farmaceutische industrie, die veel nieuwe verbindingen synthetiseert, groeide de belangstelling voor links- en rechtsdraaiende moleculen. Dat gebeurde vooral na het Softenon-schandaal begin jaren zestig.

Dit slaapmiddel, dat ook door zwangere vrouwen werd gebruikt, veroorzaakte ernstige misvormingen aan het ongeboren kind. Ze kwamen ter wereld zónder armen of benen of met sterk ingekorte of misvormde ledematen. Nader onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat deze werking van Softenon slechts te wijten zou zijn aan één van beide stereoisomeren in het medicijn - al is dat later ook weer bestreden.

Het Softenon-schandaal was voor de Nijmeegse hoogleraar farmacologie prof. dr. E. Ariëns mede aanleiding voor het ontketenen van een ware kruistocht tegen wat hij de 'isomere ballast' noemde - niet alleen in medicijnen, maar ook in landbouwbestrijdingsmiddelen. Vanaf begin jaren tachtig betoogde Ariëns met kracht dat de fabrikanten van pesticiden en medicijnen er beter aan doen alleen zuivere isomeren van een chemische verbinding op de markt te brengen en geen racemische mengsels.

Immers, aldus Ariëns, de werking van een stof op plant, dier of mens berust vrijwel altijd op de activiteit van maar één van beide isomeren. De andere isomeer doet in de meeste gevallen niets, en is in het slechtste geval alleen maar schadelijk - zoals van Softenon wordt beweerd. Kortom, isomere ballast, waar we het maar beter zonder stellen.

De farmaceutische industrie lijkt zich de kritiek van Ariëns en anderen te hebben aangetrokken. Nieuwe medicijnen worden nog vrijwel alleen als zuivere, links- dan wel rechtsdraaiende isomeer op de markt gebracht en oudere medicijnen, die als racemisch mengsel op de markt waren, worden opnieuw gelanceerd als isomeer. Een voorbeeld van dat laatste is de bekende pijnstiller ibuprofen, een racemisch mengsel, waarvan nu ook de rechtsdraaiende isomeer dexibuprofen afzonderlijk verkrijgbaar is.

Maar prof. dr. Henk Timmerman, hoogleraar farmacologie aan de Vrije Universiteit Amsterdam, is geneigd de nadruk die de farmaceutische industrie de laatste jaren op de marketing van zuivere isomeren legt, enigszins overdreven te vinden. 'Natuurlijk, als je een nieuwe verbinding synthetiseert, moet je wel weten of er een of meer zogeheten chirale centra in zitten, de 'draaipunten' waardoor je stereoisomeren krijgt. Een proefschrift in de chemie of farmacie over een nieuwe stof waarvan de promovendus de chiraliteit niet opmerkt, moet eigenlijk worden teruggewezen.'

Maar dat de zuivere isomeer van een stof altijd beter is dan het racemisch mengsel, is volgens Timmerman niet zonder meer waar. Zo'n claim moet van geval tot geval beoordeeld worden. 'Neem thalidomide, de werkzame stof in Softenon, waarvan de zuivere ''onschadelijke'' isomeer nu weer op de markt is.

'Die zuivere isomeer wordt kort na inname als tablet door het lichaam gedeeltelijk weer omgezet in zijn spiegelbeeld, dus wat schiet je ermee op? Hetzelfde geldt voor de pijnstiller naproxen, die door de fabrikant als zuivere isomeer wordt gemaakt, maar die in het lichaam deels weer snel in de andere stereoisomeer wordt omgezet.'

Timmerman is ook een beetje verbaasd dat de S-vorm van omeprazol, die AstraZeneca binnenkort op de markt wil brengen, zoveel beter zou zijn dan het oorspronkelijke racemisch mengsel. 'Omeprazol is een zogenoemde pro-drug, een stof die eerst in het lichaam in een andere verbinding moet worden omgezet alvorens hij begint te werken. Het verschil tussen omeprazol en esomeprazol kan dus alleen maar schuilen in de snelheid waarmee, of de mate waarin de links- en rechtsdraaiende vormen van het omeprazol-molecuul in het lichaam worden omgezet in de actieve verbinding.'

Kritische beschouwers van de farmaceutische industrie wijzen erop dat de aanstaande introductie van esomeprazol door AstraZenenca niet zozeer is ingegeven door de wens een beter medicijn op de markt te brengen, maar vooral door het feit dat het octrooi op het zo succesvolle omeprazol - omzet in 1998: tien miljard gulden - in 2002 afloopt. Iedereen mag de maagzuurremmer dan gaan verkopen.

De switch naar esomeprazol zou, na de recente introductie van een nieuwe toedieningsvorm van omeprazol (Losec MUPS), een nieuwe poging zijn van het farmaceutisch concern om de winsten uit zijn block buster nog een flink aantal jaren te kunnen continueren.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden