Hoe een oude bekende het hart redt

De veertig jaar oude plaspil spironolacton blijkt in lage dosering een probaat middel bij hartfalen. Het medicijn was in de vergeethoek geraakt, maar nieuwe inzichten in de oorzaken van hartfalen geven gebruik van het middel weer zin....

EEN 'plaspil' (diureticum) die al bijna veertig jaar op de markt is voor patiënten met hartfalen, en die, naar nu plotsklaps blijkt, de sterfte van deze patiënten aan hun chronische hartkwaal met maar liefst 30 procent kan terugdringen: dat mag toch wel een verrassing heten.

'Niet helemaal', zegt cardioloog dr. Willem Remme, wetenschappelijk directeur van de Stichting Cardiovasculaire Research in Rotterdam. 'We zijn al een jaar of tien bezig met de reëvaluatie van spironolacton. Dat is het diureticum dat, toegevoegd aan de standaardbehandeling voor hartfalen, de sterfte zo sterk doet dalen. Het nieuwe onderzoek bevestigt de aanwijzingen die we al hadden uit experimentele studies.'

Remme maakte deel uit van de stuurgroep van het zogeheten Rales-onderzoek. Begin vorige week werd dit onderzoek wegens zijn directe belang voor patiënten met hartfalen via Internet versneld vrijgegeven door het Amerikaanse tijdschrift The New England Journal of Medicine. Het blad zal de studie begin september publiceren.

Rales staat voor Randomized Aldactone Evaluation Study; Aldactone is de merknaam die het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Searle voor spironolacton voert. Searle financierde ook het onderzoek met het diureticum, waar inmiddels geen octrooi meer op rust.

'Spironolacton als diureticum bij de behandeling van hartfalen is een beetje in het vergeetboek geraakt', zegt Remme. 'En niet geheel toevallig. Sinds de opkomst midden jaren tachtig van een nieuwe categorie medicijnen voor hartfalen, de ACE-remmers, is men bewust minder gebruik gaan maken van spironolacton. Het middel kan namelijk in combinatie met de ACE-remmers de kaliumspiegel in het bloed gevaarlijk verhogen. De regel is nu zo'n beetje dat spironolacton en ACE-remmers niet naast elkaar gebruikt mogen worden.'

Maar het wetenschappelijk onderzoek naar hartfalen en de processen die eraan ten grondslag liggen, kwam na de komst van de ACE-remmers niet stil te liggen. De ACE-remmers beïnvloeden het renine-angiotensine-aldosteron systeem. Dit RAAS is het regelmechanisme waarmee het lichaam de bloeddruk, de vochthuishouding en de opname en uitscheiding van mineralen als natrium (zout) en kalium in balans houdt.

Bij hartfalen is vaak sprake van een onbalans. Het lichaam houdt te veel vocht vast, waardoor het hart een te groot volume moet rondpompen en het op den duur niet meer redt om de daarvoor benodigde kracht op te brengen. Plaspillen zijn een van de soorten medicijnen die bij hartfalen worden voorgeschreven. Ze bevorderen de uitscheiding van overtollig vocht via de nieren. Daarnaast wordt ook wel digoxine (digitalis) gegeven, dat de spierkracht van het hart versterkt.

De ACE-remmers bieden een derde manier om hartfalen te behandelen. De medicijnen blokkeren de aanmaak van een vaatvernauwer die in de bijnierschors aldosteron vrijmaakt. Dat is een stof die maakt dat het lichaam water en zout vasthoudt en kalium uitscheidt.

Lange tijd is daarom gedacht dat een ACE-remmer behalve de productie van de vaatvernauwer ook de aanmaak van aldosteron zou blokkeren. Maar dat blijkt maar zeer ten dele het geval, zegt Remme. 'Aanvankelijk daalt ook de aanmaak van aldosteron, maar na verloop van tijd stijgt de productie weer. Aldosteron 'ontsnapt' bij wijze van spreken aan het effect van de ACE-remmer.'

Aldosteron speelt een eigen rol in het complexe proces dat tot hartfalen leidt. Experimentele studies leerden dat het bijnierschorshormoon ook verbindweefseling (fibrose) van de hartspier bevordert. Spiervezeltjes worden vervangen door collageenvezeltjes, waardoor de pompkracht van het hart afneemt. De hartspier heeft meer zuurstof nodig om z'n werk te kunnen doen, wat plaatselijk tot bloedeloosheid (ischemie) kan leiden. En de linkerkamer van het hart, die het bloed uiteindelijk het lichaam inpompt, wordt groter, een typisch verschijnsel bij hartfalen.

Ook de elektrische prikkelgeleiding in de harstpier wordt door de fibrosering belemmerd, wat tot hartritmestoornissen kan leiden. Daarnaast beïnvloedt aldosteron de binnenbekleding van de bloedvaatwanden, waardoor de bloedvaten zich minder makkelijk verwijden. Remme: 'Aldosteron is een fysiologisch hormoon dat een nuttige functie heeft bij bijvoorbeeld bloedverlies. Doordat het ervoor zorgt dat het lichaam water en zout vasthoudt, wordt voorkomen dat de patiënt in shock raakt. Maar bij hartfalen schiet het lichaam als het ware door en wordt er te veel aldosteron geproduceerd, met alle gevolgen voor het hart vandien.'

Spironolacton is een medicijn dat de werking van aldosteron rechtstreeks blokkeert. Het heeft eenzelfde structuur als de mannelijke hormonen (androstenon of testosteron) en bindt zich aan de aldosteron-receptor, waardoor het bijnierschorshormoon zijn functies niet meer kan uitoefenen. Het vochtafdrijvende (diuretische) effect van spironolacton berust dus op de tegenwerking van aldosteron, dat immers juist vochtvasthoudend werkt.

Remme: 'Vóór de komst van de ACE-remmers was spironolacton een veelgebruikt middel bij hartfalen, vaak in combinatie met een andere plaspil, Lasix. Je had toen ook niet veel anders. Met de komst van de ACE-remmers veranderde dat, temeer omdat beide middelen zich niet goed met elkaar laten combineren. De kaliumspiegel in het bloed kan te hoog worden.

'De nieuwe inzichten in de rol van aldosteron bij het ontstaan van hartfalen hebben dit beeld nu op z'n kop gezet. De ACE-remmers blokkeren de aldosteron-productie niet altijd voldoende, waardoor het zinvol wordt er een specifieke aldosteron-blokkeerder als spironolacton bij te geven. Dat was het doel van de nieuwe studies met Aldactone, waar we begin jaren negentig mee begonnen zijn.'

Langzaam maar zeker werd de afgelopen tien jaar duidelijk dat spironolacton een kleine doorbraak in de behandeling van hartfalen kon gaan worden. De effectieve dosis, zo bleek, kon veel lager dan voorheen gebruikelijk was: geen 100 milligram-tabletten, 25 milligram was al genoeg voor een blokkade van de aldosteron-receptoren in het lichaam. De 'kaliumsparende' werking van het middel - die eveneens berust op de aldosteron-blokkade - nam navenant af.

De Rales-studie, die in 1996 in vijftien landen werd opgezet, moest aantonen dat bij deze lagere dosering van spironolacton in combinatie met een ACE-remmer voordelen voor de patiënt met hartfalen te bereiken zijn zónder dat de kaliumspiegel in het bloed gevaarlijk hoog oploopt.

De uitkomst van de studie moet ook de onderzoekers hebben verrast. Het onderzoek had drieënhalf jaar moeten duren, maar al na twee jaar was duidelijk dat spironolacton naast de standaardtherapie met ACE-remmers, een andere 'plaspil', en eventueel digitalis, zeer gunstig uitwerkte op ziekte en sterfte onder patiënten met hartfalen: een significant betere conditie, 35 procent minder ziekenhuisopnames en 30 procent minder sterfte. De studie werd daarop voortijdig afgebroken en dankzij medewerking van The New England Journal snel gepubliceerd.

Het enige duidelijke nadeel van spironolacton is de bijwerking van borstvorming bij mannen, die bij 10 procent van de patiënten optrad. Die bijwerking berust op de anti-androgene werking van het middel. De stof bindt niet alleen aan de aldosteron-receptoren, maar door zijn androgene structuur ook aan de androgeen-receptoren - reden waarom het ook wel wordt gebruikt bij de behandeling van mannelijke kaalheid.

Fabrikant Searle heeft inmiddels een opvolger van spironolacton ontwikkeld, eplerenon, die minder anti-androgene effecten heeft. Onderzoek naar de juiste dosering van eplerenon is al gaande.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@volkskrant.nl.