Een opkikker voor het dovende brein

Mogelijk biedt het inbrengen van zenuwgroeifactoren soelaas voor de stuurloosheid die Alzheimer in de hersenen teweeg brengt. In ratten en apen werkt de aanpak....

AMERIKAANSE hersenonderzoekers bereiden een experiment voor met gentherapie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, de belangrijkste vorm van ouderdomsdementie. Over enkele maanden zullen bij de eerste van in totaal acht patiënten met een milde vorm van 'Alzheimer' in de hersenen genetisch gemanipuleerde huidcellen worden geïmplanteerd die een belangrijk eiwit produceren, de zenuwgroeifactor.

De proef met deze Nerve Growth Factor (NGF) is in eerste instantie bedoeld om na te gaan of deze vorm van therapie voor de ziekte van Alzheimer veilig is en geen ongewenste bijwerkingen of belangrijke risico's met zich meebrengt. Pas op langere termijn kan bekeken worden of de behandeling ook effect sorteert en de verslechtering van het geheugen en andere belangrijke cognitieve functies bij Alzheimer-patiënten afremt of misschien zelfs tot staan brengt.

Het experiment staat onder leiding van dr. Mark Tuszynski van de afdeling Neurowetenschappen van de Universiteit van Californië in San Diego. In oktober vorig jaar gaf de Amerikaanse Food and Drug Administration toestemming voor het uitvoeren van de proef. Begin december stemde ook de Recombinant DNA Advisory Committee, die de Amerikaanse overheid adviseert over experimenten met gentherapie, in met het voorstel van Tuszynski.

Aan het gebruik van gentherapeutische technieken voor het herstel van hersenfuncties bij Alzheimer-patiënten is een periode van minstens tien jaar dierexperimenteel onderzoek voorafgegaan. Tuszynski experimenteerde met ratten en met rhesusapen en makaken. September vorig jaar publiceerde hij samen met zijn collega Fred Gage een doorslaggevende proef met oude rhesusapen, waarbij via gentherapeutische technieken menselijk NGF in hun hersens was ingebracht.

'Tot onze verrassing zagen we dat een groepje hersencellen dat in aantal en omvang afneemt naarmate de apen ouder worden, door de toediening van NGF nagenoeg geheel herstelde', zei Tuszynski in een toelichting op zijn artikel.

Hij doelde op de neuronen in een centraal gelegen hersengedeelte (de zogeheten basale cholinerge kernen), die een cruciale rol spelen in het functioneren van de hersenschors, met name wat betreft de 'hogere' hersenfuncties zoals aandacht, leren en geheugen. 'Deze neuronen zijn een soort van luchtverkeersleider voor de hersenen', aldus Tuszynski. 'Ze zitten diep in de hersenen en controleren de stroom van informatie in de hoger gelegen hersenschors.'

Deze neuronen slinken met het ouder worden (van apen) in aantal en grootte. Oude rhesusapen hebben 40 procent minder neuronen in de basale cholinerge kernen dan hun jonge soortgenoten en de overgebleven neuronen zijn 10 procent kleiner. Maar onder invloed van NGF dat in dit hersengebied wordt ingebracht, zwelt de populatie weer aan tot vrijwel 100 procent en worden de neuronen ook weer groter, concludeerden Tuszynski en collega's uit hun proef met de rhesusapen.

Ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, in de meeste gevallen een aandoening van de oude(re) mens, is sprake van aantasting van de neuronen in de basale cholinerge kernen, met alle gevolgen van dien voor hun geestelijke functies. Toedienen van NGF aan demente patiënten zou ook bij hen de geestelijke achteruitgang kunnen afremmen of stopzetten, is de logische gedachte.

Die gedachte is overigens niet nieuw. Zeven jaar geleden deden Zweedse onderzoekers een proef met drie Alzheimer-patiënten die NGF rechtstreeks toegediend kregen in de hersenventrikels (holle ruimtes in de hersenen). De onderzoekers kozen voor die toedieningsroute omdat de zenuwgroeifactor niet via het bloed naar de hersenen kan worden getransporteerd; de zogeheten bloed-hersenbarrière verhindert dat het eiwit de hersenen bereikt.

De Zweedse proef werd echter geen succes. Twee patiënten kregen nare bijwerkingen, zoals zenuwpijnen door het hele lichaam en gewichtsverlies, en bij de derde kon niet worden vastgesteld dat de behandeling het geestelijk functioneren verbeterde. Zenuwpijn en gewichtsverlies lijken te worden veroorzaakt doordat NGF niet alleen effect heeft op de neuronen in het basale cholinerge gebied, maar door de toedieningswijze ook andere hersendelen beïnvloedt, zoals bijvoorbeeld het 'eetlustcentrum', en ook het perifere zenuwstelsel.

V ERSCHILLENDE onderzoekers hebben daarom geprobeerd NGF op een andere manier in de hersenen te krijgen. Zo is er bij dieren geëxperimenteerd met NGF-producerende cellen die waren ingekapseld in een polymeer, en is NGF gekoppeld aan antilichamen tegen een ijzertransporteiwit (de transferrine-receptor), zodat het de bloed-hersenbarrière wél zou kunnen passeren. Tot proeven op mensen met zulke toedieningstechnieken is het echter nooit gekomen.

Dat gaat nu veranderen met de introductie van de nieuwste techniek voor de gerichte toediening van stoffen in de hersenen: gentherapie. In het experiment dat Tuszynski en collega's gaan uitvoeren met (in eerste instantie) acht Alzheimer-patiënten worden lichaamseigen huidcellen afgenomen. Die worden in het laboratorium met een virus bewerkt dat er het gen voor de aanmaak van het NGF-eiwit in brengt, en vervolgens worden de genetisch veranderde huidcellen via een dunne naald in het basale cholinerge gebied van de patiënt geplaatst. Dat heeft ten opzichte van het Zweedse experiment het voordeel dat de toediening lokaal gebeurt, waardoor wordt voorkomen dat het het NGF zich niet met het hersenvocht door de hersenen en het ruggenmerg verspreidt.

Tuszynski denkt aan het implanteren van NGF-producerende huidcellen op vijf of tien plaatsen in de hersenen. Potentiële complicaties van de procedure zijn volgens hem het risico op een bloeding in de hersenen, de kans op het ontstaan van een hersentumor en de risico's van chronische pijn en gewichtsverlies, zoals die optraden in het experiment met de drie Zweedse Alzheimerpatiënten.

Gelet op deze risico's, komen voor het experiment van Tuszynski alleen 'vroege' Alzheimerpatiënten in aanmerking. Het protocol van het gentherapie-experiment schrijft voor dat alleen patiënten kunnen meedoen bij wie de diagnose 'Alzheimer' korter dan twee jaar geleden is gesteld. De proefpersonen moeten namelijk nog in staat zijn, normaal te communiceren en te begrijpen welke risico's aan het experiment verbonden zijn.

Of het experiment uiteindelijk succesvol zal blijken, is nog ongewis. De voorafgegane proeven op ratten en apen waren weliswaar bemoedigend, maar, aldus Tuszynski, 'bij dieren komt de ziekte van Alzheimer niet voor. Het staat dus nog te bezien of gentherapie bij Alzheimer-patiënten effectief is.'

Prof. dr. Dick Swaab van het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek in Amsterdam deelt die voorzichtigheid van Tuszynski. 'We weten weliswaar dat NGF de neuronen in de basale cholinerge kernen stimuleert. Maar bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is nu juist het probleem dat hun neuronen minder gevoelig zijn geworden voor NGF, doordat de bindingsplaatsen voor NGF op deze neuronen sterk in aantal teruglopen, zoals wij drie jaar geleden hebben aangetoond.'

'Het is dus nog maar de vraag of de lokale toediening van NGF via gentherapeutische technieken effect zal hebben op de neuronen in de basale cholinerge kernen. Misschien is het effectiever om ervoor te zorgen dat de receptoren voor NGF op deze neuronen weer worden hersteld.' Swaabs instituut in Amsterdam ontwikkelt daarvoor momenteel nieuwe methoden.

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden