Alle kanten op met de genenkaart

De blauwdruk van de menselijke genen bestaat tien jaar. Hij zou ziekten helpen genezen en leiden tot medicijnen op maat....

Het was een groot moment voor de geschiedenisboeken – vergelijkbaar met de landing op de maan. Vandaag tien jaar geleden maakte de Amerikaanse president Clinton samen met de Britse premier Blair in het Witte Huis bekend dat het menselijk genoom in kaart was gebracht. Het resultaat van een jarenlange wedloop tussen twee rivalen, het bedrijf Celera en een publiek consortium, het Human Genome Project, die pas te elfder ure de handen ineensloegen.

De ontcijfering van de genetische code van de mens zou de wereld veranderen, ronkten de persberichten. Het zou de moleculaire oorzaken ophelderen van tal van ziekten, van diabetes tot kanker. Het zou leiden tot geheel nieuwe manieren van diagnosticeren, behandelen, genezen en zelfs voorkomen van ziekten, tot personal genomics en tot medicijnen op maat. Maar hoe staat het er tien jaar later voor? Zijn de beloftes ingelost?

Onze kennis van het genoom is overduidelijk geëxplodeerd. Wat in 2000 werd gepresenteerd, was een eerste schets. Sinds vorig jaar is er een min of meer voltooid genoom (99 procent). We weten nu hoeveel genen we hebben en waar ze liggen. We hebben in kaart gebracht hoeveel variatie er in het genoom bestaat: we kennen meer dan 10 miljoen plekken in het dna waarin mensen en etnische groepen van elkaar kunnen verschillen. En sinds een jaar of vijf wordt op grote schaal onderzocht (in zogenoemde genoombrede associatiestudies) in hoeverre zulke varianten gevoeligheden veroorzaken die verband houden met het ontstaan van complexe ziektes.

Al dat onderzoek is mogelijk door de enorme ontwikkeling van de sequencing-technologie – de machines waarmee dna wordt afgelezen – en de bio-informatica – de software waarmee de resultaten kunnen worden verwerkt. Kostte het in kaart brengen van het complete menselijke genoom nog vijftien jaar en honderden miljoen dollars, nu is een zoogdiergenoom een kwestie van een paar dagen en minder dan 10 duizend dollar. Over één, twee jaar kan het scannen van persoonlijke genomen in een half uur en voor duizend dollar worden gedaan.

Niet dat de gewone patiënt daar al veel van merkt. De (prenatale) diagnostiek voor monogenetische aandoeningen (ziektes die worden veroorzaakt door één defect gen) is enorm verbeterd, maar voor complexe aandoeningen als hartfalen ligt dat anders. We kennen bijvoorbeeld bijna duizend associaties tussen veelvoorkomende genetische varianten en complexe ziektes, maar die verklaren maar een deel van de erfelijkheid en hebben weinig voorspellende waarde.

Volgens critici moet het onderzoek zich daarom richten op zeldzame varianten of mutaties, door het scannen van individuele genomen. Nog lastiger dan het opsporen en verklaren van genetische fouten is het verhelpen ervan. Gentherapie, het repareren van foute genen, verkeert nog in het experimentele stadium. De eerste succesvolle klinische proeven lieten soms ernstige bijwerkingen zien. Vooral doordat aangepaste virussen nodig zijn als vector om goede genen op de juiste plek in het lichaam te brengen.

De belangrijkste les die sinds 2000 is geleerd, lijkt dat het genoom veel ingewikkelder is dan gedacht. De complexiteit zit hem niet zozeer in de volgorde van de 3 miljard basenparen of zelfs maar in het aantal genen – we hebben er slechts 21 duizend, niet meer dan een nederige rondworm. De complexiteit zit vooral in de diepte van het genoom, de meerlagige manier waarop de functies van genen (een gen kan meerdere functies hebben) worden georganiseerd en aangestuurd. Het is een samenspel van coderend dna, regulerende rna-moleculen en transcriptiefactoren, en eiwitten. Maar dat hadden we nooit ontdekt zonder het uitkijkpunt van het genoom.

Edwin Cuppen, genoombioloog en humaan geneticus, UMC Utrecht en Hubrecht Instituut, KNAW:

‘De grote beloften van het Human Genome Project zijn voor het algemeen publiek en de patiënt grotendeels nog niet gestand gedaan. Daarmee is het referentiegenoom geen zinloos project: genoombrede associatiestudies, whole genome sequencing en personal genomics waren zonder het genoom niet mogelijk geweest. Je moet alleen constateren dat we nu in veel gevallen weten dat een ziekte een erfelijke achtergrond heeft, maar niet precies hoe en wat. We kunnen het Boek van het Leven, zoals het toen vaak werd genoemd, lezen, maar het blijkt ingewikkelder dan we dachten, met allerlei subplots en dubbele verhaallijnen.

‘Indertijd was alles gericht op de volgorde van het dna en op de genen. Inmiddels weten we dat het voormalige junk-dna en het rna minstens zo belangrijk zijn. Bovendien is er van individu tot individu enorme variatie, gemiddeld miljoenen verschillen. We moeten dus niet naar één maar naar duizenden genomen kijken. De tot nu toe bestudeerde variaties verklaren maar een klein deel van de complexe aandoeningen, dus we moeten nog altijd op zoek naar de belangrijkste causale verbanden. Dat is zeer uitdagend, want het dna bevat naast veel relevante variatie ook heel veel ruis.

‘Voor mijn eigen vakgebied, de biologie, is het genoom natuurlijk enorm belangrijk geweest. Ik had drie jaar geleden

Vervolg p3

Moet je de patiënt alles vertellen?
Vervolg van p1

niet verwacht dat we nu binnen een maand en voor 20 duizend euro een compleet zoogdiergenoom kunnen aflezen. Het duizend dollar-genoom verwacht ik in 2011-2012. Maar het referentiegenoom zal nog steeds nodig blijven om nieuwe genomen te kunnen interpreteren. De grote stap na het lezen van het genoom is het begrijpen ervan.’

Peter de Knijff, populatiegeneticus en forensisch geneticus, LUMC:

‘De ontcijfering van het genoom was natuurlijk baanbrekend, maar bood voor mijn eigen onderzoek destijds weinig toegevoegde waarde. Wij waren al heel ver met het mannelijk Y-chromosoom en wisten er al veel meer van dan het genoom liet zien. Het genoom leidde wel tot een enorme technologische push, met nieuwe diagnostische tools, zoals SNP-array’s, die de populatiegenetica revolutionair hebben veranderd.

‘Tot dan toe waren we met grote stappen door het genoom gestiefeld, waarbij we af en toe een interessant polymorfisme vonden. Nu konden we in het genoom duizenden steekproeven tegelijk doen, populatie- en migratiestambomen opzetten, haplotypen (genetische groepen, red.) volgen door de millennia heen, de menselijke evolutie in kaart brengen. Ook de studie van oud dna heeft een enorme vlucht genomen: we hebben nu het genoom van de Neanderthaler.

‘Op het gebied van forensisch dna ontwikkelen wij met het Forensisch Genomics Consortium Nederland nu dingen waarvan we vroeger alleen konden dromen: we kunnen binnenkort zonder PCR (een techniek om stukjes dna ten behoeve van analyse te vermenigvuldigen, red.) complete genomen van verdachten afleiden uit een miniem spoortje, desnoods uit één enkele cel. Technisch kan het, maar de vraag is of we het ook mógen, want je krijgt tevens de beschikking over medische gegevens over bijvoorbeeld risicofactoren, en moet je die dan opslaan of vernietigen? Die politieke discussie moet nu al plaatsvinden.’

Marcel Mannens, AMC hoofd dna-diagnostiek en voorzitter Landelijk Overleg DNA-Diagnostiek:

‘Mijn vakgebied, de dna-diagnostiek, heeft het meest succesvol geprofiteerd van het genoom. Zowel bij het stellen van diagnoses als in de preventie. We kunnen nu in Nederland meer dan 850 ziektebeelden diagnosticeren. Mondiaal zijn er enkele duizenden te herkennen. We kennen de locatie van de genen, we hebben ontdekt wat normale variatie is en wat pathogene mutaties zijn, en we ontdekken steeds meer nieuwe ziektegenen. Ook kunnen we zeldzame ziektebeelden beter en sneller ontrafelen. Dat is goed voor de diagnose van de patiënt en bij het familieonderzoek (naar eventuele dragers) en eventuele preventie, bijvoorbeeld bij hartfalen of kanker. In die zin levert het genoom grote gezondheidswinst en besparingen in de zorg.

‘De grote uitdaging wordt nu, dankzij de revolutie in sequencing-techniek, het bestuderen van complete persoonlijke genomen. Dat zal veel data opleveren die we nog niet kunnen duiden, en dat zal weer extra onderzoek vergen waar we tijd noch geld voor hebben. Vraag is ook of al die informatie altijd zinvol en wenselijk is voor de patiënt. Wat als die onverwacht drager blijkt van een mutatie die er bijna zeker voor zorgt dat hij aan een onbehandelbare ziekte zal doodgaan? We moeten goed afspreken hoe laboratoria en artsen hiermee omgaan.

‘Misschien weten we over tien jaar bijna alles over de genen in ons dna. Bedenk dan dat de code voor onze 21 duizend genen maar 2 procent uitmaakt van ons genoom. Die 21 duizend genen coderen ook voor 100 duizend boodschapper-rna’s die weer coderen voor meer dan 2 miljoen eiwitten. En dan is er nog de epigenetische regulatie, niet-erfelijke modificatie van het dna. Achterhalen hoe dit samenspel in elkaar steekt is de ware uitdaging voor de toekomst.’

André Uitterlinden, geneticus complexe volksziekten, Erasmus MC:

‘Er wordt tegenwoordig nog wel eens sceptisch over gedaan, maar het genoom was als catalogus van alle menselijke basenparen natuurlijk een wetenschappelijk keerpunt. Een enorme sequentie waaraan je even enorme projecten kon ophangen. Eerst de opzet van de grote databases voor genetische variatie, dbSNP en HapMap, vervolgens de genoombrede associatiestudies (GWAS) naar complexe volksziekten, die wij hier in Rotterdam ook verrichten naar bijvoorbeeld osteoporose en hartfalen.

‘Praktisch heeft dit tot nu toe minder opgeleverd dan gehoopt, maar verwonderlijk is dat niet. Vergelijk het met een kabinetsformatie: je begint vol optimisme en denkt dat het voor 1 juli gepiept is, en dan blijken de zaken toch complexer te liggen. Maar die scepsis, als zouden GWA-studies statistische artefacten en geen causale verbanden opleveren, is feitelijk onjuist. Van sommige associaties kennen we een deel van de oorzaak (zoals varianten die tot te veel of te weinig van een bepaald eiwit leiden), en hoe ze daardoor een verhoogd risico kunnen geven op bepaalde ziektes. Maar we vinden ook veel sterke associaties waar we nog weinig van begrijpen. Uiteindelijk levert dat nieuwe biologie op. Het glas is dus halfvol of halfleeg. Maar vijf jaar geleden hadden we niet eens een glas.

‘Het is ook een luxeprobleem: we hebben te veel associaties en moeten schiften. We moeten onze collega’s van de functionele dna-proeven ervan overtuigen dat ze onze associaties moeten onderzoeken, maar die zitten er natuurlijk niet op te wachten dat wij ze gaan vertellen wat ze moeten doen. Een ander probleem is dat we bijvoorbeeld voor osteoporose al tachtig locaties op het genoom hebben met een sterke associatie met botmineraaldichtheid. Om dat uit te zoeken heb ik twintig aio’s nodig! In totaal hebben de GWAS duizenden locaties opgeleverd voor tientallen ziektes en eigenschappen, die dus nader onderzoek behoeven. Dat geld is er helemaal niet.

‘Sommige critici, die vooral bezig zijn met monogenetische aandoeningen, beweren nu dat complexe ziektes niet veroorzaakt worden door veelvoorkomende genetische varianten, maar door een optelsom van zeldzame monogenetische effecten. En die zouden we moeten opsporen via whole genome sequencing, het nieuwe toverwoord. De waarheid ligt in het midden: bij ziektes als diabetes, borstkanker en osteoporose zullen zowel zeldzame monogenetische effecten als algemene variaties een rol spelen. Je moet dus allebei doen: whole genome sequencing én GWA-onderzoek. Dan krijg je het beste beeld van de genetische architectuur van complexe ziektes.’

Nico Leschot, klinisch geneticus, AMC Amsterdam:

‘Hoewel we het menselijk genoom hebben ontcijferd, geeft de natuur haar geheimen nog altijd alleen prijs in ruil voor bloed, zweet en tranen. Als wij bij de diagnostiek van erfelijke borstkanker zoeken naar een mutatie die verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de borstkanker in een bepaalde familie, zijn we op dit moment toch gauw een aantal maanden bezig in het lab. Patiënten begrijpen dat vaak niet. Jullie hebben die hele genenkaart toch?, zeggen ze dan.

‘Dit zal allemaal veranderen als het duizend dollar-genoom er is, maar dan ontstaan weer nieuwe problemen. Moet je bijvoorbeeld open kaart spelen met de patiënt als je verhoogde risico’s op bepaalde aandoeningen vindt? En hoe ga je om met de etnische achtergrond van patiënten? Bepaalde borstkankermutaties komen bijvoorbeeld vaker voor bij mensen met een Ashkenazi-joodse achtergrond, en kennis van iemands afkomst kan in die zin het onderzoek bespoedigen. Maar het is niet prettig en mijns inziens ook ongewenst ongevraagd naar etnische afkomst te informeren.

‘Het hoofdstuk gentherapie laat zich ook maar moeizaam schrijven. Veelbelovend, maar als er echt een belangrijke doorbraak was geweest, had u dat heus vernomen. Het is een versplinterd veld dat voor tweederde draait om probeersels bij uitbehandelde kankerpatiënten die niets te verliezen hebben. Wat ze in Leiden doen met de spierziekte van Duchenne is fantastisch (genetische correctie op rna-niveau), maar de grote doorbraak moet komen van de virale vector. Daar moet iets slims op gevonden worden. Hoe je een gen repareert weet ik niet, anders was ik rijk geweest.’

Gerard Wagemaker, Erasmus MC hoofd stamcelgentherapie / afd. hematologie, en voorzitter Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie:

‘Het was destijds bij de presentatie van het genoom wat naïef te verwachten dat er binnen tien jaar klinische resultaten zouden zijn. Dat je de dna-volgorde van het genoom hebt ontcijferd, wil om te beginnen nog niet zeggen dat je het ook gedecodeerd hebt: van de meeste genen kennen we nog steeds de precieze functie niet. We hebben het woordenboek, maar lang niet de betekenis van alle woorden, laat staan de grammatica. Het genoom is vooral een research tool, en als zodanig kan het belang ervan moeilijk worden overschat. Daarnaast duurt de ontwikkeling van ieder nieuw geneesmiddel twaalf tot vijftien jaar.

‘Bij onze gentherapie, van monogenetische ziektes zoals erfelijke immuundeficiënties en stapelingsziektes zoals de ziekte van Pompe, werken we met moleculaire targets uit het pre-genoomtijdperk. Daarbij heeft het genoom geen grote rol gespeeld. Wel kunnen we dankzij het genoom veel beter zien waar onze ingrepen (virussen met getransporteerde menselijke genen) landen, en daarmee ook ook de potentiële risico’s en bijwerkingen veel beter voorspellen.

‘Het oorspronkelijke probleem zat in de virussen die als vector werden benut, en die in een klinische trial bij enkele patiënten leukemie bleken te veroorzaken. We gebruiken nu een ander type virus en hebben dat ook veel veiliger gemaakt. Met deze nieuwe vectoren zijn nu de eerste Europese klinische trials gestart. Als die goed uitpakken, is de weg vrij voor de verdere ontwikkeling van gentherapie voor tientallen erfelijke monogenetische ziektes worden ingezet waarvoor nu geen genezing mogelijk is.’

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden