De boodschapper
van buiten

De eerste coronavaccins, sinds deze week in gebruik, zijn gebaseerd op een sciencefictionachtige techniek waaraan wetenschappers tientallen jaren sleutelden. Nu dat eindelijk is gelukt: wat is er nog meer op komst? Behandelingen tegen kanker, een betere griepprik, medicijnen tegen slopende erfelijke ziektes misschien?

De boodschapper
van buiten

De eerste coronavaccins, sinds deze week in gebruik, zijn gebaseerd op een sciencefictionachtige techniek waaraan wetenschappers tientallen jaren sleutelden. Nu dat eindelijk is gelukt: wat is er nog meer op komst? Behandelingen tegen kanker, een betere griepprik, medicijnen tegen slopende erfelijke ziektes misschien?

1

‘Dit komt recht uit de hoek van de kankervaccins’

Dáár. Het was er dus toch, verstopt in onze mailbox. Een bericht, verstuurd vanuit Mainz, waarin de zo ongeveer drukst bezette wetenschapper op aarde van het moment, rustig aan de Volkskrant uitlegt welke bijwerkingen het door hem bedachte vaccin zoal heeft.

Niet veel eigenlijk, schrijft Ugur Sahin, topman van BioNTech en geestelijk vader van het coronavaccin dat deze week in Groot-Brittannië voor het eerst werd ingezet. Wat koorts bij de een, een beetje jeuk rond de injectieplek bij de ander. ‘Het vaccin werd door alle proefpersonen goed verdragen’, schrijft Sahin.

Alleen de datum is een beetje gek: juli 2017. Meer dan twee jaar voordat het coronavirus voor het eerst opdook. En toen al zat Sahin vragen van de Volkskrant te beantwoorden over het vaccin dat momenteel wereldnieuws is.

Het ging destijds dan ook niet om virussen, maar om melanoom. Het vaccin dat Sahin bij dertien patiënten met uitgezaaide huidkanker injecteerde, fluisterde hun immuunsysteem niet in hoe een coronavirus eruitziet, maar hoe tumorcellen eruitzien. Dat lukte heel behoorlijk: bij acht van de dertien patiënten bleef de ziekte een tot twee jaar weg, zolang het onderzoek duurde, schreef Sahin in Nature.

En nu dus: een coronavaccin. Want het was dezelfde Ugur Sahin die in januari veertig medewerkers van zijn bedrijf BioNTech vrijmaakte en besloot zijn tumorvaccin een ander doelwit te geven. Een paar dagen later al was dat gelukt, zo wil het verhaal.

Dat is ‘schitterend’ en ‘een doorbraak’, zegt in Leiden hoogleraar tumorimmunologie Kees Melief, die Sahin al vele jaren kent. ‘Dit komt recht uit de hoek van de kankervaccins. En dit laat toch wel zien met wat voor een drastisch vernieuwend platform we hier te maken hebben’, zegt hij, aan de telefoon.

Kanker genezen, en tussendoor ook nog even een pandemie beteugelen. Met wat voor vreemd vaccin hebben we hier te maken? En waartoe zijn de wondervaccins van BioNTech, en het nauw verwante vaccin van het Amerikaanse bedrijf Moderna, nog meer in staat?

2

Een boodschappenbriefje de cel insmokkelen

Rna. ‘Ribonucleïnezuur’ voor wie van dure woorden houdt. Daar begint het mee.

Als ons dna een kookboek is, het receptenboek waarin staat hoe het leven blokje voor blokje wordt opgebouwd, dan is het rna een boodschappenlijstje. Het stukje papier, waarop de kok de ingrediënten uit het recept overneemt: dít gaan we maken.

Ribonucleïnezuur dus. Als uw weefsel behoefte heeft aan een bepaald eiwit, gaat diep in uw celkernen het dna-kookboek open en komt het rna erbij. Het rna neemt dan het betreffende recept over, door het gecodeerd in de chemische bouwstenen adenine (A), uracil (U), cytosine (C) of guanine (G) aan een sliert suiker te klikken. Het rna neemt de boodschap mee en toont haar aan moleculaire productiemachines genaamd ribosomen, verderop in de cel. Die lezen het boodschappenbriefje af en vertalen de A’s, U’s, C’s en G’s naar aminozuren, die uiteindelijk samenvouwen tot het bestelde eiwit.

Maar wat zou er gebeuren als je zélf een boodschappenbriefje maakt? Een zelfgeschreven sliert boodschapper-rna naar binnen smokkelt, de cel in? Eind jaren tachtig besloot Jon Wolff, een creatieve geneticus verbonden aan de Universiteit van Wisconsin, het te proberen, door bij proefmuizen een rna-bestelling in te spuiten: maak luciferase. En met succes. Tot zijn verrassing begonnen de cellen rondom de prikplek een beetje licht te geven – ‘luciferase’ is een enzym dat vuurvliegjes lichtgevend maakt.

Een diepzinnige doorbraak. Wat Wolff in feite deed, zegt hoogleraar virologie Eric Snijder (LUMC), was levende muizen hacken. Een soort genetische manipulatie, maar dan tijdelijk. Alsof je een eigen kok meeneemt naar het restaurant, die daar je lievelingsgerecht gaat bereiden. ‘Het is de slimste manier om dit te doen. Je bouwt een levend wezen om tot een tijdelijk productiesysteem van het gewenste eiwit, door het zo’n boodschap te laten lezen.’

3

Een sliert A’s als bliksemafleider

Duizend kilometer verderop, aan de Universiteit van Philadelphia, zag een kleine, bebrilde wetenschapper het ook. Katalin Karikó, heette de wetenschapper, en al in 1985 was ze met haar man, 2-jarige dochter en een teddybeer met 800 euro spaargeld erin verstopt vanuit Hongarije naar de VS gekomen om rna te maken.

Boodschappen in cellen stoppen, als bestellingen aan de keuken, was dat geen uitkomst? Talloze ziekten en aandoeningen ontstaan immers door een tekort aan bepaalde eiwitten of enzymen. Als het zou lukken om levende cellen te instrueren, zou dat zeldzame ziekten kunnen keren en kapot weefsel kunnen aanzetten tot reparatie, besefte ze. Het idee had haar nooit losgelaten, sinds ze als jonge promovendus in Szeged voor het eerst synthetisch rna had leren maken.

Maar nu, in de VS, ondervond ze hoe weerbarstig de praktijk is. Wat ze ook probeerde: de cel kijkt wel uit om met zo’n bestelbriefje van buiten aan de gang te gaan. Enzymen vallen het rna aan en breken het af, en er zijn de talloze bellen en struikeldraden van het immuunsysteem die alarm slaan als ze erfelijk materiaal bespeuren dat ze niet kennen. Ook Wolff zag dat zijn muizen, tussen de veelbelovende resultaten door, vaak heftige afweerreacties kregen. Telkens weer liep het rna tegen de lamp, met als gevolg een ontsteking: wég met dat boodschappenbriefje.

Katalin Karikó

Als Karikó ooit de Nobelprijs wint – en die mogelijkheid is zomaar opeens aan de orde – is het voor de ontdekking die ze vervolgens deed, samen met haar collega Drew Weissman. Ze besefte dat het de letter ‘U’ op het boodschappenbriefje was, waardoor het immuunsysteem zo op tilt slaat. Weissman en Karikó besloten de U te vervangen door, schrik niet, een Ψ. Een nauw verwante stof die ‘pseudouridine’ heet en die men in de potjeslatijnwereld van de biochemie aanduidt met de Griekse letter psi.

Gaandeweg, experiment voor experiment, begon men het boodschapper-rna (mrna, ‘messenger rna’) verder aan te kleden. Een sliert A’s aan een van zijn uiteinden. ‘Dat is een standaard bliksemafleider bij mrna’s, zodat rna-etende enzymen aan zijn achterkant beginnen te knagen’, zegt Snijder. Een minuscuul druppeltje vet om hem heen, om hem de cel binnen te krijgen. ‘Zo eet en drinkt een cel.’

4

Het perfecte recept voor een flexibel vaccin

Eiwitten op bestelling, maar dat is handig! De zonnebader wat dna-reparatie-enzym, de erfelijk zieke wat van het eiwit dat hij mist en voor feesten en partijen: smeer wat luciferase-mrna op de huid, dan geeft u de hele avond licht.

In Boston zag biotechnoloog en ondernemer Robert Langer het al helemaal voor zich. ‘Ik denk dat je hiermee nieuwe geneesmiddelen kunt maken, nieuwe vaccins, álles’, zei hij verrukt toen hij in 2010 van de techniek hoorde.

Niet helemaal onterecht. In de jaren na de doorbraak van Karikó en Weissman gingen anderen met de mrna-techniek aan de slag. Een Canadese biotechnoloog genaamd Derrick Rossi slaagde erin om met de boodschappenbriefjes cellen te veranderen in ‘stamcellen’, onbeschreven basiscellen die nog van alles kunnen worden. En moleculair bioloog Kenneth Chien toonde aan dat muizen na een hartaanval sneller herstellen, als hij ze behandelde met mrna dat cellen influistert bloedvaten te maken.

Rossi, Chien, Langer en ondernemer Noubar Afeyan besloten een bedrijf op te richten, om het boodschapper-rna verder chemisch te polijsten en te werken aan echte toepassingen, voor echte patiënten. Moderna, werd dat bedrijf, een naam samengesteld uit de woorden ‘modified rnaA. ‘Dit kan weleens het meest succesvolle bedrijf uit de geschiedenis worden’, zo schijnt Langer in die tijd tegen zijn vrouw te hebben gezegd.

Was het maar zo simpel, zegt Annemieke Aartsma-Rus, hoogleraar humane genetica aan het LUMC en president van de vakvereniging voor ‘oligonucleotidentherapie’, verzamelnaam voor alle behandelingen met sliertjes erfelijk materiaal. ‘We hebben drie problemen, zeggen we in ons veld altijd: delivery, delivery en delivery’, vertelt ze. ‘Want hoe krijg je het rnaA in de juiste hoeveelheid in het juiste weefsel?’

Neem Duchenne, de spierziekte waarnaar ze zelf onderzoek doet. In theorie is de aandoening te verhelpen door cellen per boodschappenbriefje te verzoeken ‘dystrofine’ te maken, het eiwit dat bij patiënten ontbreekt. Maar ga er maar aan staan. De instructie voor het eiwit is liefst 14 duizend letters lang, een sliert rna die in het lichaam binnen de kortste keren in mootjes wordt gehakt. ‘En die moet je dan ook nog in al die 750 spieren van het lichaam zien te krijgen.’

Bij Moderna stuitte men op nog een probleem. Men had het mrna, om het ongezien langs het immuunsysteem te laten sluipen, wel érg onzichtbaar gemaakt. Eenmaal in de cel, bleek ook de machinerie die het rna-briefje moet lezen het vaak te negeren. Het enige wat erop zat was om méér mrna in de cel te stoppen. Maar dat geeft weer bijwerkingen.

Zo begonnen de hoge verwachtingen waarmee Moderna miljarden dollars investeringsgeld had binnengelepeld gaandeweg in te dampen. In 2017 moest het bedrijf een experimentele behandeling van de zeldzame bloedziekte Crigler-Najjar staken wegens bijwerkingen. En bij een presentatie van zijn onderzoeksagenda in datzelfde jaar, bleken allerlei ronkende plannen voor mrna-behandelingen tegen hartfalen, spierdystrofie, huidziekte en taaislijmziekte stilletjes naar de achtergrond verdwenen.

Wat overbleef: vaccins. Tegen zika, griep en hondsdolheid, onder meer. Logisch wel, vinden kenners. Een vaccin geef je eenmalig en hoeft niet naar een bepaald orgaan. Plus dat het bij vaccins juist een voordeel is als het afweersysteem erop reageert: dat is nu net de bedoeling.

Tel daarbij op dat mrna gemakkelijk en goedkoop is om te maken en je hebt het perfecte recept voor een nieuw, flexibel, snel in te zetten vaccin. ‘Ik denk dat we veel geluk hadden dat het rnaA-veld net toe was aan toepassingen toen deze pandemie begon’, zegt Aartsma-Rus. ‘Al hebben we het probleem van de genetische ziekten er nog steeds niet mee opgelost.’

5

Waarom dan niet ook een tumor?

Dít is wat er gebeurt als het vaccin van Pfizer of dat van Moderna in uw arm verdwijnt.

Een stroom minuscule vetbolletjes gevuld met mrna komt in de spieren van uw bovenarm. De vetbolletjes zullen versmelten met uw spiercellen en het mrna binnen in de cellen injecteren. De ribosomen van uw cellen zullen de briefjes lezen. ‘Maak het spike-eiwit van het coronavirus’, staat daar, in A’s, C’s, G’s en in de Ψ’s die Karikó aan het alfabet toevoegde. Gehoorzaam beginnen uw cellen het uitsteekseleiwit van het virus te bereiden.

Op sommige van uw spiercellen beginnen virusuitsteeksels te verschijnen, uw afweer schrikt zich een ongeluk. Opruimcellen genaamd T-cellen komen in actie en gaan de aangetaste cellen te lijf. Gespecialiseerde B-cellen schieten te hulp en proberen losgeraakte viruseiwitten te vangen, door te proberen met welke Y-vormige antistof je ze het beste kunt pakken. En u ervaart wat jeuk, spierpijn, of misschien wat koorts, als uw afweer tekeergaat en zichzelf inprent: dit nooit weer. De volgende keer dat uw immuunsysteem een spike-eiwit ziet, zo is het idee, zal het meteen toeslaan, met T-cellen, B-cellen en antistoffen tegelijk – het coronavirus moest eens weten.

Het is precies die brede reactie die mrna-vaccins zo interessant maakt voor een heel andere toepassing, zegt de Leidse hoogleraar Melief: die tegen tumoren. Want een vaccin dat immuuncellen kan leren een virus te herkennen, waarom dan niet ook een tumor?

Dat is de diepere gedachte achter BioNTech, het Duitse bedrijf dat Ugur Sahin en zijn vrouw Özlem Türeci oprichtten (Karikó is er medebestuurder). Waar Moderna de bravoure heeft van een met dure extra’s uitgeruste glimmende sportwagen, is BioNTech een sobere gezinswagen: degelijk, veilig, gefocust op de wetenschap en de cijfers. Al is de ambitie van Sahin en Türeci – de wereld verlossen van kanker – er niet minder om.

  • Ugur Sahin en Özlem Türeci Foto: BioNTech

Lang wilde het niet erg opschieten met de therapeutische vaccins tegen kanker, vertelt Melief. ‘De vaccinplatforms waarmee men het probeerde, zoals genetisch aangepaste pokkenvirussen, bleken maar niet te werken.’ Maar zie de genezen melanoompatiënten van Sahin: de laatste jaren begint daarin langzaam verandering te komen. ‘Het is nog vroeg dag. Maar we komen in een cruciale fase. Iedereen is dit nu aan het uitproberen’, zegt Melief.

Genetische boodschappenbriefjes zijn een hoofdrolspeler. Bij de tumorvaccins worden ze, verpakt in hun vetblaasjes, ingespoten, waarna ze zogeheten ‘dendritische cellen’ in de milt en de lymfeklieren opdragen om eiwitten te maken die op het oppervlak van een tumorcel zitten. Het immuunsysteem raakt geprikkeld en gaat de tumor met nieuw elan te lijf, zo is althans het idee – tumoren zijn berucht om de moleculaire trucs waarmee ze het immuunsysteem ontlopen.

Voorlopig valt de aanpak nog onder de experimentele, ‘gepersonaliseerde’ geneeskunde, want elke tumor steekt anders in elkaar en vereist dus een eigen boodschappenbriefje met een bestelling van tumoreiwitten op maat, legde Sahin destijds uit aan de Volkskrant. ‘De kosten zijn nu nog enorm. Maar hopelijk kunnen die de komende jaren drastisch omlaag, als het proces wordt geautomatiseerd.’

Of de wetenschap moet meer greep krijgen op welke eiwitten echt belangrijk zijn voor zo’n tumor, denkt Melief, die zelf met zijn onderzoeksgroep probeert het immuunsysteem op te jutten door het te prikkelen met synthetische peptides (stukjes eiwit) van het kankerverwekkende humaan papillomavirus. ‘Richt je op de achilleshiel, op wat essentieel is voor de tumorcel’, is zijn tip.

Al zal ook mrna, helaas, weer geen wondermiddel zijn dat kankers als sneeuw voor de zon laat verdwijnen. Zo paste Sahin zijn vaccin pas toe na operatieve verwijdering van zo veel mogelijk tumorweefsel, en denkt Melief dat er vooral bij uitgezaaide kanker ook aanvullende behandeling nodig is met een zogeheten ‘checkpointremmer’, een middel dat de verdediging van de tumor tegen immuuncellen wegslaat.

‘Waaraan we nu dringend behoefte hebben, zijn klinische trials’, vindt Melief. Dat zijn omvangrijke, systematische onderzoeken bij patiënten, om behandelingen met elkaar te vergelijken. ‘Alleen met dat soort studies kun je bewijzen dat deze aanpak gezondheidsvoordeel geeft.’

Van een vaccin tegen corona tot de hoop op nieuwe kankerbehandelingen: eindelijk begint Karikó’s lievelingsmolecuul iets van zijn hoogdravende beloften in te lossen. ‘Het mooie van mrna is dat het zo makkelijk is’, zegt Aartsma-Rus. ‘Moet je zien hoe snel deze vaccins er zijn. Dat geeft toch vertrouwen. Want dit is vast niet de laatste pandemie.’

Zo werkt een RNA-vaccin

  • 1 Isoleren van genetische instructie om uitsteeksel aan virus te bouwen

  • 2 Inbrengen van genetische instructie in menselijke cellen

  • 3 Lichaamscellen gaan uitsteksels maken en afscheiden die identiek zijn aan het virus

  • 4 Immuunsysteem maakt antistoffen en activeert T-cellen om coronavirus te herkennen

  • Bron: Pfizer, BioNtech

De achterdeur: een rna-pleister erop

Het is een afgrijselijke ziekte die Marjon Pasmooij beschrijft. ‘Epidermolysis bullosa’, zegt de celbioloog van het UMCG met de routine van iemand die het woord dagelijks gebruikt. Achter die mondvol gaat een verwoestende huidziekte schuil waaraan in Nederland zo’n 750 patiënten lijden en die zich uit in blaren en, bij sommige varianten, vergroeiingen, amputaties, huidkanker en overlijden.

Bij een van de ergste vormen komt dat doordat er in de huidcellen van de patiënten een hechtingseiwit genaamd ‘collageen 7’ geheel of gedeeltelijk ontbreekt, waardoor de huidlagen niet goed aan elkaar hechten. Als het toch eens zou lukken het collageen 7 weer in de cellen te krijgen. ‘We kijken hier naar een ziektebeeld van één eiwit’, zegt Pasmooij. ‘Als deze patiënten er maar een klein beetje van zouden maken, is het huidbeeld al veel beter dan als je niks hebt.’

Bij gebrek aan boodschapper-rna van het hele eiwit, probeert Pasmooijs team het met iets wat daar erg op lijkt: een korter briefje, van maar twintig letters lang. Bij een van de varianten van de ziekte ontstaat het defect namelijk doordat er halverwege het genetische recept voor collageen 7 een tikfout staat. Het rna van Pasmooij plakt dat deel af: ‘Je krijgt dan een iets kleiner eiwit, maar wel werkzaam.’

Antisense-therapie, heet de tak van onderzoek die met zulke rna-plakkertjes werkt. Zeven behandelingen zijn goedgekeurd, steeds tegen tot voor kort onbehandelbare erfelijke ziekten zoals Batten, Duchenne en de spierziekte SMA. Duur zijn ze wel: ophef ontstond er vorig jaar toen het Zorginstituut twijfelde of het antisensemiddel Spinraza, tegen SMA, wel in het basispakket moet.

Wanneer het rna van het Groningse team rijp is voor de markt, daarover wil Pasmooij geen uitspraak doen. ‘Omdat we geen verkeerde verwachtingen willen wekken en teleurstellingen willen voorkomen, zeker omdat het zo’n ernstige ziekte is. Idealiter hadden we gisteren al een goede therapie gehad.’

De muis die kon zonnebaden

De muis die kon zonnebaden

Het was een bijzondere muis die geneticus Bert van der Horst in het laboratorium had gemaakt: het diertje kon extreem goed tegen zonlicht. ‘Fantastisch’, herinnert de hoogleraar aan het Erasmus MC zich. ‘Je kon ze, bij wijze van spreken, dag in dag uit in de zon laten bakken. Ze kregen geen kanker, niks.’

Allemaal dankzij een genetische eigenschap die muizen en mensen ergens in de loop van de evolutie zijn kwijtgeraakt: het vermogen om ultraviolet-stralingsschade snel te repareren. Ooit hadden we daarvoor een gen dat in onze huidcellen het dna-reparatie-enzym ‘fotolyase’ tevoorschijn tovert. ‘Maar we zijn het kwijtgeraakt. Waarschijnlijk doordat de eerste placentale zoogdieren waarvan we afstammen, in een ver verleden hebben geleefd als nachtdier’, vertelt Van der Horst.

En nu had hij een muis de verloren kunst van het zonnen teruggegeven, door bij het diertje een fotolyase-gen in te bouwen. Geleend van, nota bene, de kangoeroe – een buideldier, dat het gen nog wél heeft. Zou het niet ideaal zijn als zoiets ook lukte bij de mens? ‘Maar we moesten het op de een of andere manier in de huid zien te krijgen.’

Zo kwam hij, via een collega, in contact met Katalin Karikó en haar genetische boodschappenbriefjes. ‘Ze had een hartstikke leuke manier bedacht om te zorgen dat het eiwit gemaakt wordt in de cel’, vertelt Van der Horst. ‘En we hebben in gekweekte menselijke cellen laten zien dat het inderdaad werkte.’

De ideale zonnebrandolie? Wie weet. Van der Horst raakte in de ban van een andere onderzoeksvraag en sloot het onderzoek naar synthetisch mrna. ‘Het was een leuk zijproject, maar we zijn gestopt’, vertelt hij. ‘En Katalin ging geloof ik bij een bedrijfje werken, in die tijd.’

De rest, zoals dat heet, is geschiedenis.

Volg ons