Zoeken naar wondermiddelen en gouden bergen

Start-ups die veelbelovende medicijnen ontwikkelen tegen kwalen als kanker en alzheimer zijn door de regering bestempeld tot 'topsector'. Zijn ze inderdaad een panacee voor de economie?

Het laboratorium van biochemisch bedrijf Crossbeta dat middelen ontwikkeld die onder andere Alzheimer's Parkinson's en diabetes 2 kunnen remmen.Beeld Foto: Harry Cock

'Recordbedrag voor overname Nederlands biotechbedrijf Dezima', 'Kiadis aast op beursgang' en 'Pfizer neemt belang in biotechbedrijf Bunnik'. De Nederlandse biotechbedrijven duiken de laatste maanden regelmatig op in kranten. Honderden miljoenen euro's halen ze op bij private investeerders en de farmaceutische industrie. Geld waarmee ze de laatste stappen kunnen zetten richting registratie van veelbelovende medicijnen tegen kwalen als hart- en vaatziekten, kanker of nierfalen.

Is die miljoenenregen toeval? Of is de Nederlandse biotech - die door de regering is ingeschaald als 'topsector' - inderdaad een nieuwe goudader voor de economie?

Medicijnontwikkeling

Dat kleine biotechbedrijfjes grote klappers maken, is geen zuiver Nederlands fenomeen. Het heeft alles te maken met de manier waarop de medicijnontwikkeling de afgelopen decennia is veranderd. Grote farmaceutische bedrijven zijn steeds minder in staat om in hun eigen labs nieuwe geneesmiddelen te bedenken. Hun geld gaat voor het grootste deel op aan de verkoop van hun huidige medicijnen, waarmee ze vele miljarden verdienen. Vooral in Amerika, waar reclame voor pillen is toegestaan, geven ze kapitalen uit aan marketing.

Hun grote bureaucratische organisaties zijn bovendien niet de ideale setting om vernieuwende ideeën te ontwikkelen voor een volgende generatie medicijnen. De meeste plannen voor geneesmiddelen komen tot stand rondom de academische ziekenhuizen. Waar biologen, artsen en ingenieurs met de nieuwste technieken onderzoek doen naar oorzaken van ziekten.

Met behulp van leningen, subsidies en geld van durfinvesteerders zetten wetenschappers vervolgens bedrijfjes op om de eerste stap richting een medicijn te zetten. In het lab moeten ze bewijzen dat het zou kunnen werken. Zulk labwerk is duur en tijdrovend. Maar het wordt pas echt begrotelijk wanneer de eerste resultaten positief zijn en daarna getest moet worden of een middel ook echt goed werkt bij mensen. Dat wordt eerst getest op gezonde vrijwilligers (fase 1) en daarna op patiënten. Eerst een kleine groep (fase 2) en dan bij enkele duizenden (fase 3).

Nauwlettend gevolgd

Alle ontwikkelingen bij start-ups worden nauwlettend gevolgd door farmaceuten. Die schuimen wereldwijd medische congressen af en spellen wetenschappelijke tijdschriften op zoek naar veelbelovende resultaten. Maar meestal zijn het de durfinvesteerders die de eerste tests betalen, waarbij ongeveer 90 procent mislukt.

Pas als die tests goed zijn afgerond, komen farmaceuten in actie. Zij willen het peperdure fase 1- en 2-onderzoek betalen in ruil voor de optie om het medicijn te produceren. Het biotechbedrijf krijgt geld in het verschiet voor elke nieuwe fase die het medicijn succesvol doorloopt. Met als jackpot het moment waarop de toezichthouders in de VS en Europa een goedkeurend stempel zetten. De durfinvesteerders van het eerste uur hebben dan allang een lucratieve 'exit' gemaakt.

In dat spel tussen biotechbedrijven, investeerders en grote farmaceuten gaan astronomische bedragen om. Omdat klinisch onderzoek duur is, maar ook omdat er farmaceuten flink tegen elkaar opbieden. Het is voor hen van levensbelang dat ze nieuwe geneesmiddelen binnenhalen. Want een patent blijft doorgaans maar tien jaar geldig. Daarna mogen andere bedrijven het namaken en valt er nog maar weinig aan te verdienen. Wanneer de grote pillendraaiers geen nieuwe generatie medicijnen op de markt brengen, zijn ze dus binnen tien jaar out of business.

'In Nederland is de afgelopen jaren een ecosysteem ontstaan waarin nieuwe medicijnen bedacht en ontwikkeld worden', zegt de Utrechtse hoogleraar Jan Raaijmakers, die door minister Kamp is benoemd als boegbeeld van de zogenoemde topsector life sciences & health. 'Op een kleine oppervlakte hebben we acht academische ziekenhuizen waar topwetenschappers werken met de nieuwste technologieën en artsen ziektebeelden bestuderen. Daar ontstaan de leads voor nieuwe behandelingen.'

Bij het succes speelt ook mee dat Nederlandse investeringsmaatschappijen als Gilde, Forbion en beursfonds LSP zich hebben gespecialiseerd in biotech, zegt Marcel Wijma. Met zijn bedrijf Van Leeuwenhoeck Institute adviseert hij investeerders in de VS en in Nederland over biotech-ondernemingen. 'Je hebt zulk soort investeerders nodig.'

Lege beloften

Dat je als biotechbelegger behoorlijk de mist in kunt gaan, is begin deze eeuw gebleken. Door de nieuwe ontwikkelingen rond dna-onderzoek zouden biotechbedrijfjes voor alle mogelijke ziekten makkelijk medicijnen vinden, dachten veel investeerders. Wijma: 'Vooral op de beurs staken beleggers hun geld in een belofte, vaak zonder dat er een idee was voor een concreet medicijn.' Veel van die beloften zijn nooit uitgekomen.

Het risico op bubbels blijft in de biotech steeds aanwezig, waarschuwt Wijma. Maar de durfinvesteerders van nu schatten de kansen van medicijnen vooralsnog redelijk in, zo lijkt het. Volgens een Amerikaans onderzoek haalde venture capital in biotech vorig jaar gemiddeld bijna 70 procent bovenop hun investering terug.

In Nederland zijn iets minder dan honderd start-ups die daadwerkelijk nieuwe medicijnen ontwikkelen. Inclusief de entourage van dienstverleners is de sector echter veel groter: gespecialiseerde onderzoeksbedrijven, juristen, subsidie- en bedrijfsadviseurs en universiteiten. Deze organisaties zijn te vergelijken met de verkopers van pikhouwelen tijdens de goudkoorts. Zonder veel risico te lopen verdienen zij goed.

Ondanks al die bedrijvigheid en de recente miljoenendeals is lang niet iedereen zo enthousiast over het huidige biotechklimaat in de polder. 'Veel bedrijven met goede ideeën rommelen maar wat aan en gaan uiteindelijk failliet', zegt Onno van de Stolpe van Galapagos (zie kader).

Het laboratorium van biochemisch bedrijf Crossbeta dat middelen ontwikkeld die onder andere Alzheimer's Parkinson's en diabetes 2 kunnen remmen.Beeld Foto: Harry Cock

Geldkwestie

Dat is een geldkwestie. Nederlandse durfinvesteerders willen vaak pas investeren in een medicijn wanneer het aan fase 1 toe is. Maar de tests die je daarvoor moet doen, kosten vaak ook al snel 20 miljoen euro. Geld dat de meeste biotechbedrijven simpelweg niet bij elkaar krijgen. Zij staan enkele jaren aan de rand van de valley of death, zoals dat heet in de wereld van bio-start-ups. Aan de overkant lonken gouden bergen, maar probeer er maar eens te komen. In de VS is het geld voor die riskantste onderzoeksfase volgens Van de Stolpe beter te krijgen. Niet voor niets heeft zijn bedrijf een beursnotering aan de Nasdaq aangevraagd. 'We hebben daar bijna 300 miljoen euro kunnen ophalen. Kijk, daar kun je even onderzoek mee doen.'

Ook vindt Van de Stolpe het jammer dat de Nederlandse bedrijven die wel succes hebben, direct worden verkocht aan een buitenlandse farmaceut of concurrent. 'Eerst zijn ze jarenlang aan het ploeteren. Maar zodra ze beet hebben, zijn ze weer verdwenen.' De meest in het oog springende voorbeelden zijn Prosensa en Crucell. Allebei grote bedrijven die succesvol medicijnen op de markt brachten en nog veel meer 'in de pijplijn' hadden. Allebei zijn ze nu in handen van Amerikaanse bedrijven.

Biotech-ambassadeur Jan Raaijmakers is op dat laatste punt minder negatief. Enkele start-ups die onlangs zijn overgenomen blijven gewoon in Nederland hun werk doen. 'Zoals T-Cell Factory, dat medicijnen ontwikkelt tegen kanker. De nieuwe eigenaar wil van het lab in Amsterdam zelfs de springplank naar Europa maken. Ook het voormalige Prosensa zit overigens nog steeds op het Bio Science Park van Leiden.'

En Raaijmakers verwacht dat de recente Nederlandse successen er ook aan zullen bijdragen dat meer start-ups de kans krijgen hun medicijnen in de kliniek te testen. 'Dit valt natuurlijk op. Het zal daardoor voor Nederlandse biotechbedrijven de komende jaren zeker gemakkelijker worden om deals te sluiten met farmaceuten.'

'Naar een alzheimermedicijn is veel vraag'

'Wij hebben een kandidaat-medicijn tegen alzheimer dat in het lab veelbelovende resultaten laat zien. Niet om de ziekte te genezen, maar wel te vertragen. Zowel voor patiënten als voor onze aandeelhouders zou het geweldig zijn als dat inderdaad blijkt te werken. Alzheimer is een heel nare, veelvoorkomende ziekte waar nu niet veel tegen te doen is, dus de vraag naar een medicijn is groot.

'We zijn hard op zoek naar investeerders met wie we dat medicijn 'naar de kliniek' kunnen brengen. Het liefst willen we met een farmaceutisch bedrijf in zee, zodat we het samen kunnen testen, verbeteren en hopelijk naar de markt brengen. Alternatief is dat we proberen de volgende stap te zetten met investeringsmaatschappijen.

'Het valt niet mee om geld op te halen voor de ontwikkeling van dit type medicijn. De meeste investeerders zijn huiverig, omdat de afgelopen jaren veel onderzoeken om alzheimer of parkinson te genezen zijn geflopt.

'Gelukkig hebben we in ons onderzoek een belangrijke doorbraak gehad. Alzheimer en aanverwante ziekten hangen samen met een bepaald type eiwitten, oligomeren. Die zijn in het lab heel moeilijk te onderzoeken omdat ze erg instabiel zijn, maar het is ons gelukt die moleculen zo te prepareren dat we er goed mee kunnen werken. Hoe we dat doen, is net zo geheim als het recept van Coca Cola. En hoewel andere wetenschappers het wel proberen, is het hun nog niet gelukt.

'Andere biotechbedrijven vragen ons nu regelmatig om voor hen onderzoek te doen aan oligomeren. Met die inkomsten kunnen we onszelf nu financieren. Hopelijk geven die samenwerkingen potentiële investeerders ook het vertrouwen om met ons in zee te gaan.'

Guus ScheefhalsBeeld Foto: Harry Cock

Wie Guus Scheefhals
Functie directeur bij Crossbeta
Waar Utrecht
Aantal werknemers 12
Doet onderzoek naar verkeerd gevouwen eiwitten die een rol spelen bij ziekten als parkinson, alzheimer, ALS en huntington
Onderzoek wil graag beginnen aan fase 1

'In een dag lezen we 3 miljard paren uit'

'Hier op het Bio Science Park in Leiden, achter het Leids Universitair Medisch Centrum, is de afgelopen decennia een soort ecosysteem ontstaan rond start-ups. Rond de twintig bedrijfjes die nieuwe medicijnen ontwikkelen zijn er 65 die diensten leveren aan die start-ups. Wij zijn daar één van; als er dna-analyses gedaan moeten worden, schakelen ze meestal ons in.

'In de ruim twintig jaar dat we nu bestaan, heeft de dna-techniek zich ongekend snel ontwikkeld. Toen we begonnen, konden we op een dag zo'n vijfhonderd basenparen op een stukje dna ontcijferen. Nu lezen we binnen een dag het volledige genoom van een organisme uit, wel 3 miljard basenparen.

'Een apparaat waarmee je dna kunt uitlezen, kost soms wel een miljoen euro. Voor een beginnend bedrijfje loont het niet om zelf zo'n investering te doen. Door het aan ons uit te besteden, worden deze apparaten en de kennis zo efficiënt mogelijk gebruikt. Dat is niet een kwestie van u vraagt, wij draaien. We denken mee over de vraagstukken van onze klanten en proberen hen daarover te adviseren.

'Naast start-ups hebben we ook nog altijd klanten die inmiddels succesvol medicijnen op de markt hebben gebracht en tientallen mensen in dienst hebben. Zij hebben op zich genoeg geld en werk om zelf de technologie en mankracht in te huren om dna-analyses te doen, maar ze willen zich concentreren op hun onderzoek.

'Onze business is natuurlijk veel stabieler dan die van de meeste start-ups; die verdienen vaak jaren geen cent en zijn dus steeds op zoek naar investeerders. Wij maken al jaren winst. En als we een nieuw apparaat moeten kopen, kunnen we gewoon naar de bank voor een lening.'

Bas ReichertBeeld Foto: Harry Cock

Wie Bas Reichert
Functie directeur en mede-oprichter van BaseClear
Waar Leiden
Aantal werknemers 50
Doet dna-analyse
Onderzoek alleen in opdracht van andere biotechbedrijven

'We kunnen de grootste worden in Europa'

'Het zijn hectische tijden. Vorige week maakte AbbVie bekend dat het onze reumapil filgotinib niet zal licenseren. De farmaceut, die eerder 170 miljoen dollar aan Galapagos betaalde voor een optie op filgotinib, wil nu toch een eigen reumamedicijn verder ontwikkelen.

'Filgotinib is het geneesmiddel waar we het verst mee zijn, maar we hebben nog zo'n dertig andere onderzoeken lopen. Onder meer naar een medicijn tegen taaislijmziekte, diabetes en hepatitis b. De bron van ons bedrijf zijn gemodificeerde virussen waarmee we efficiënt de eiwitten in de cel kunnen opsporen die een rol spelen bij verschillende ziekten. Dankzij die gepatenteerde technologie kan Galapagos volgens mij uitgroeien tot het grootste biotechbedrijf van Europa.

'Maar dan hebben we wel geld nodig om door te ontwikkelen, en daarvoor is filgotinib nu onze troef. Het werkt beter dan de bestaande reumamedicijnen, kan als pil worden ingenomen in plaats van de injecties die nu gebruikelijk zijn en heeft minder bijwerkingen. Het kan mogelijk een omzet van tussen de 2- en 5 miljard euro per jaar halen.

'Het is een verrassing dat AbbVie afhaakte. Op de beurs kelderde ons aandeel direct met 30 procent. Maar ik vind het juist goed nieuws. Ik was bang dat filgotinib bij AbbVie op een plank zou belanden, om zo hun eigen medicijn te beschermen.

'Nu hebben we een fantastische onderhandelingspositie. Bijna alle grote farmaceuten hebben afgelopen week bij ons gemeld dat ze geïnteresseerd zijn. Ik wil nog dit jaar een gunstige deal maken en dan volgend jaar beginnen met fase 3, het laatste onderzoek. Zodat we begin 2019 ons eerste medicijn kunnen uitbrengen. Dat is dan twintig jaar nadat ik met twee onderzoekers Galapagos ben begonnen.'

Onno van de StolpeBeeld Foto: Harry Cock

Wie Onno van de Stolpe
Functie bestuursvoorzitter van Galapagos
Waar vestigingen in onder meer Leiden en Mechelen (België)
Aantal werknemers 400
Doet speurt met een gepatenteerde techniek efficiënt naar eiwitten in het lichaam die betrokken zij bij ziekten en ontwikkelt medicijnen tegen deze eiwitten
Onderzoek klaar voor fase 3

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met de Volkskrant?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van de Volkskrant rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright @volkskrant.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden